[发明专利]一种吡啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种吡啶衍生物及其制备方法和用途。具体提供了一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物、或其构象异构体、或其晶型、或其同位素替换形式，及其制备方法和用途。实验结果表明，本发明提供的上述吡啶类化合物被放射性核素标记后，可以作为Tau蛋白示踪剂，用于鉴定过度磷酸化的Tau蛋白在脑内异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFTs)，可用于诊断与神经原纤维缠结相关疾病，也可用于监测该疾病在治疗过程中的进展，为神经原纤维缠结相关疾病的患者或潜在患者提供更高更精确的诊断与追踪，在临床诊断中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于材料加工领域，具体涉及一种吡啶衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),又称为老年性痴呆,是老年人中引起痴呆最常见的一种慢性神经退行性疾病。我国AD患者已经达到600万,随着全球人口老龄化的加剧,发病率将呈显著上升趋势。因此明确AD的发病机制,寻找有效的治疗手段来预防和延缓AD的发生和发展,不仅成为国内外医学研究的重点课题,对于各国经济长期发展也具有战略性意义。目前关于阿尔茨海默症的研究靶点主要集中在β淀粉样蛋白的聚集以及过度磷酸化的Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFTs)。

Tau蛋白是微管结合蛋白家族中的一员,在正常的神经元中,Tau蛋白主要富集于神经元轴突周围,主要功能表现为调节微管的组装与解组装、维持微管的稳定性,同时,Tau蛋白还具有辅助神经元轴突对“货物”的运输功能等。过度磷酸化的Tau蛋白与微管结合能力降低且易聚积成异常超微结构的双螺旋丝(PHF)和束状细丝。低聚的Tau蛋白通过朊蛋白样的方式进行扩散。在AD及神经退行性病变(统称Tau蛋白病)中，Tau蛋白过度磷酸化并异常聚集后与微管解离，导致轴突转运障碍，影响神经元的形态及其功能。与此相关的Tau蛋白病包括进行性核上性麻痹(PSP)、皮质样脑炎(CBS)、唐氏综合征(DS)、帕金森(PD)和伴有路易小体的痴呆(DLB)。

最近出现了用于正电子发射断层扫描(PET)的Tau特异性配体，包括第一代化合物(如[¹⁸F]THK5317，[¹⁸F]THK5351，[¹⁸F]AV1451，和[¹¹C]PBB3)和第二代化合物[如[¹⁸F]MK-6240，[¹⁸F]RO-948(以前称为[¹⁸F]RO69558948)，[¹⁸F]PI-2620，[¹⁸F]GTP1，[¹⁸F]PM-PBB3，和[¹⁸F]JNJ64349311，[¹⁸F]JNJ311及其衍生物，[¹⁸F]JNJ-067。这些特异性配体可用作Tau蛋白示踪剂，其可在PET成像时标记显示受试者脑内Tau蛋白的沉积与分布状况，有望为AD的精确病理诊断、治疗及药效追踪等方面带来突破性进展。

但是，目前已知的Tau蛋白示踪剂的合成难度大、且效果还不能满足临床需求。所以寻找新的、简单的、易于合成的高特异性Tau示踪剂分子非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的、特异性高、且易获得的Tau蛋白示踪剂。

本发明提供了一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物、或其构象异构体、或其晶型、或其同位素替换形式：