[发明专利]取代3-吲唑类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种取代3‑吲唑类Mcl‑1蛋白抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式(I)的结构：本发明的化合物对于Mcl‑1蛋白有较强的抑制活性，可预防或治疗因Mcl‑1蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式(I)化合物的组合物的制药用途。

技术领域

本发明涉及一种取代3-吲唑类Mcl-1蛋白抑制剂及其制备、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

细胞凋亡，又称为程序性细胞死亡(PCD)，是一种高度有序的细胞过程。该过程能够清除体内受损或冗余细胞，在生物体的正常胚胎发育和维持细胞内稳态方面发挥着重要的作用。逃避细胞凋亡是肿瘤细胞的一个重要标志，也是肿瘤细胞对常规化疗和放射治疗产生耐药性的重要原因之一。因此，在近20年里，通过靶向凋亡的关键调控因子，有效地恢复肿瘤细胞的正常凋亡已成为目前机具潜力的抗癌策略。目前为止，人们研究较为成熟的凋亡途径主要有两种，一种叫做死亡受体介导途径，又称外源性凋亡途径；另一种叫做线粒体介导途径，又叫做内源性凋亡途径。

B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemia/lymphoma-2,Bcl-2)蛋白家族是细胞凋亡内源性途径中重要的调控因子，在细胞凋亡通路中起着重要的调节作用。根据结构和功能的不同，该蛋白家族可分为多结构域的促凋亡Bcl-2蛋白(如Bax、Bak和Bok)、BH3-only蛋白(如Bad、Bid和Noxa)和抗凋亡Bcl-2蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1)。当细胞受到一些胞内或胞外的死亡信号刺激时(如DNA损伤、紫外线辐射和癌基因激活)，促凋亡Bcl-2蛋白的寡聚化(如Bax、Bak)会导致线粒体的外膜的通透性发生改变，进而向胞内释放一些细胞因子(如细胞色素c、Smac蛋白等)，从而诱发半胱天冬酶(caspases)级联反应，最终导致细胞凋亡。抗凋亡的Bcl-2蛋白在多种癌细胞中高度表达，被认为是癌细胞逃避凋亡和获得耐药性的重要原因之一。因此，拮抗抗凋亡Bcl-2蛋白活性无疑为我们找到了一个癌症治疗的方法。

在过去的几十年里，许多针对抗凋亡Bcl-2蛋白的小分子抑制剂相继被报道，并显示出良好的抗癌活性。特别是，选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax/ABT-199被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病患者，极大的鼓舞了药物工作者。然而，ABT-199与Mcl-1结合能力较差，对Mcl-1过度表达的相关肿瘤效果不理想，极大的限制了其临床应用。此外，Mcl-1蛋白的上调也是癌细胞对长春新碱、紫杉醇、吉西他滨和顺铂等常规化疗药物产生耐药性的机制之一。因此，发展新型Mcl-1蛋白抑制剂是抗肿瘤药物研究中极具挑战性和巨大应用价值的研究课题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代3-吲哚类Mcl-1蛋白抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法。

本发明进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。

本发明的技术方案如下：

一、取代3-吲唑类Mcl-1蛋白抑制剂

一种取代3-吲哚类Mcl-1蛋白抑制剂，是具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐。

通式(I)中，R₁是烷基，芳基，杂芳基；R₁优选为任选取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；