[发明专利]维利帕尼的制备方法

说明书

本发明揭示了一种维利帕尼(Veliparib)的制备方法，其步骤包括：通过易得的L‑丙氨酸乙酯为原料，经过亚胺化、环合还原和水解反应制得关键手性中间体(R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸，该中间体经一步缩合制得目标化合物维利帕尼。该方法具有原料易得、条件温和、工艺简洁和安全环保等特点，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药维利帕尼的制备方法。

背景技术

维利帕尼(Veliparib)是由Abbott公司研发的一种三代苯并咪唑类化合物，具有显著抑制聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶活性和不良反应较小的特点。临床前研究结果显示，维利帕尼具有较强的抗肿瘤活性，且生物利用度良好。该药目前处于III期临床阶段，临床数据表明，维利帕尼与替莫唑胺、顺铂、卡铂和环磷酰胺等多种药物联用时可增强这些药物的效能，减少其用量和毒副反应，可用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、输卵管肿瘤及原发腹膜癌的治疗。

维利帕尼的化学名为：2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺。

美国专利US2006229289A1报道了维利帕尼及其类似物的合成方法。其合成路线为：

文献所述的合成路线，其合成过程首先是通过(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(A) 与2,3-二氨基苯甲酰胺(B)发生酰胺化反应制得1-[(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷基甲酰基]-2- 氨基-3-氨基甲酰基苯胺(C)，继而经过缩合反应和脱保护反应制备得到维利帕尼。

其中核心中间体(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的制备主要有两种，第一种如文献“Organic  Syntheses,72(1995),62-73”、“Journal of Heterocyclic Chemistry,37(2000),467-479”和“Heterocycles,67(2006),495-501”等所述，以R-脯氨酸为原料，通过保护基的变换，以碘甲烷为甲基化试剂，在2-位上引入手性甲基，继而得到目标中间体：

美国专利US2006229289A1等报道的另一种方法，以L-丙氨酸乙酯为原料在碱性条件和碘化钠催化下与3-溴丙醇反应得到(S)-N-羟丙基丙氨酸乙酯，然后通过氨基的Boc保护、羟基的溴化、溴代物的环合以及酸性脱保护，得到其目标中间体。

该方法作为维利帕尼关键中间体的制备方法，具有原料易得，反应条件温和等优点。但是详细分析其合成路线后发现，该方法需要经过酯化、溴代、水解、酰胺化以及保护和脱保护等多个步骤，尤其是需要采用溴素、四溴化碳和三苯基膦等溴化剂来实现其溴化反应，会对环境带来一定负面影响。

因此，寻求一种经济、环保、绿色和可替代的维利帕尼制备工艺路线和方法，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的维利帕尼(Veliparib)的制备方法，与现有方法相比，本发明的方法在原料的选择、单元反应的运用以及反应先后顺序的变化等方面进行改进，通过这种改进，一方面简化了反应步骤，提高了反应收率；另一方面省去了溴素或四溴化碳和三苯基膦的溴代反应过程，从而使维利帕尼的整个制备过程更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种维利帕尼(I)的制备方法，