[发明专利]一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法

说明书

本发明涉及叔丁基‑7‑溴‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲酸基酯的制备方法，主要解决目前该化合物没有合适的合成方法的技术问题。本发明采用3步法合成，第一步，以1‑BOC‑3‑氧亚基‑吖丁并啶为起始原料在锌粉作用下与烯丙基溴反应生成3‑烯丙基‑3‑羟基吖丁并啶‑1‑羧酸叔丁基酯；第二步，3‑烯丙基‑3‑羟基吖丁并啶‑1‑羧酸叔丁基酯与液溴反应生成叔丁基‑3‑(2,3‑二溴丙基)‑3‑羟基吖丁啶‑1‑甲酸基酯；第三步，叔丁基‑3‑(2,3‑二溴丙基)‑3‑羟基吖丁啶‑1‑甲酸基酯在碳酸钾为碱的条件下生成叔丁基‑7‑溴‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲酸基酯。本发明为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的合成方法。

背景技术

叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前没有该类化合物的合成方法报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，三步较高收率叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有合适的合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：采用3步法合成，第一步，以1-BOC-3-氧亚基-吖丁并啶为起始原料在锌粉作用下与烯丙基溴；或直接与烯丙基格氏试剂反应生成3-烯丙基-3-羟基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯；第二步，3-烯丙基-3-羟基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯与液溴反应生成叔丁基- 3-(2,3-二溴丙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酸基酯；第三步，叔丁基-3-(2,3-二溴丙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酸基酯在碳酸钾为碱的条件下生成叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯。反应式如下：

上述工艺中，第一步：溶剂为四氢呋喃和水，反应温度为10-20℃；第二步，溶剂为二氯甲烷，反应温度为-30 - -10℃，反应时间为2小时；第三步，溶剂为乙腈，82 ℃搅拌过夜（12-16小时）。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1-BOC-3-氧亚基-吖丁并啶，通过三步合成了叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。

具体实施方式

实施例1

3-烯丙基-3-羟基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

将76克锌粉加入到1L饱和氯化铵溶液中，10℃下依次向反应液中滴加100克化合物1的四氢呋喃溶液500 mL和142克烯丙基溴的四氢呋喃溶液300 mL，滴加完毕,反应液20^oC搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用500 mL四氢呋喃洗涤，水相用500 mL乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到119克油状化合物2，收率95%。

实施例2

3-烯丙基-3-羟基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

将1克化合物1溶于10 mL无水四氢呋喃中，0℃下缓慢滴加1M烯丙基格氏试剂8 mL,反应液缓慢升温至20℃，继续搅拌2小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱纯化化得到1克纯品，收率80%。