[发明专利]一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法和应用，所述茚并吡唑盐酸盐类衍生物具有式I所示结构：其中，X为CH或N，n为1或2。本发明的茚并吡唑盐酸盐类衍生物在抑制微管蛋白聚集的同时能够靶向肿瘤细胞信号通路，抑制cMet和Akt激酶的磷酸化，具有较好的抗肿瘤活性，并且该类化合物水溶性好，对减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。

技术领域

本发明涉及化合技术领域，具体涉及一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

微管蛋白是抗肿瘤药物研究的有效靶点之一。微管蛋白抑制剂类药物已经成为一类主要的化疗药物，广泛用于临床各类肿瘤的治疗中。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物和以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚合药物。但这些药物存在一定的毒副作用，并在临床使用中出现耐药等问题。另外，这些药物水溶性差，在制剂中需要添加大量助溶剂。

比如，中国发明专利(CN104610149A)中公开了两个茚并吡唑类微管蛋白抑制剂N-(3-乙氧基苯基)-6-乙氧基-7-氨甲酰甲氧基-1-甲基-1H,4H-茚并[1,2-c]吡唑-3-胺(化合物LL01)和N-(3-乙氧基苯基)-6-乙氧基-7-羟氨基甲酰甲氧基-1-甲基-1H,4H-茚并[1,2-c]吡唑-3-胺(化合物LL02)，其对人肝癌HepG2细胞、人前列腺癌PC3细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人白血病K562细胞具有较好的增殖抑制活性，能有效的抑制微管蛋白聚合。化合物LL01和化合物LL02抑制微管蛋白聚合IC₅₀分别为4.62μM和5.33μM，但是发明人发现化合物LL01和化合物LL02仍存在水溶性差等问题。

信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移中起着重要的作用。其中，cMet在肿瘤的生存、生长、侵袭及转移中起着重要的作用，它通过激活下游效应分子诱导肿瘤细胞增殖分裂，黏附浸润，促进肿瘤血管形成，引起肿瘤的发生、发展、浸润与转移。cMet、Akt信号转导通路作为细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用，与人类多种肿瘤的发生发展密切相关。阻断cMet、Akt等细胞信号通路的激活，可以有效抑制肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移，降低耐药性产生，并有效地增加化疗药物对癌细胞的敏感性。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用，该类化合物具有微管蛋白抑制活性，并且能够同时靶向肿瘤细胞信号转导通路，抑制cMet和/或Akt激酶的磷酸化，具有较好的抗肿瘤活性，对耐药肿瘤细胞也具有较好的抑制活性，且具有较好的水溶性，对减少毒副作用和抗肿瘤多药耐药等具有重要意义。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，提供了一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物，其具有式I所示结构：

其中，X为CH或N，n为1或2。

具体包括以下结构：

在本发明的第二方面，提供了一种制备上述第一方面中所述的茚并吡唑盐酸盐类衍生物的方法，其包括：以N-(3-乙氧基苯基)-6-乙氧基-7-羟基-1-甲基-1H,4H-茚并[1,2-c]吡唑-3-胺为起始原料，与N-叔丁氧甲酰基-3-溴丙胺发生Williamson成醚反应后，在乙酰氯和乙醇的混合溶液中，脱去叔丁氧甲酰基(Boc)，制备式I所示茚并吡唑盐酸盐类衍生物，其中，X为CH，n为1。

所述合成路线如下所示：