[发明专利]两步串联流动合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羟肟酸的方法

说明书

一种两步串联流动合成3‑(苯并[d][1,3]二氧‑5‑氨基)丙羟肟酸(V)的方法：苯并[d][1,3]二氧‑5‑胺(I)和丙烯酸酯(II)在微流控通道反应器中利用脂肪酶Lipozyme RM IM催化在线合成3‑(苯并[d][1,3]二氧‑5‑氨基)丙酸酯(III)；化合物(III)和盐酸羟胺(IV)在微流控通道反应器中经甲醇钠催化在线合成产物(V)；该法不仅大大地缩短了反应时间，而且具有高的转化率；同时首次利用经济的脂肪酶Lipozyme RM IM催化苯并[d][1,3]二氧‑5‑胺与丙烯酸酯的迈克尔加成反应，降低了反应成本，具有经济高效的优势；

技术领域

本发明涉及一种两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法。

背景技术

异羟肟酸是一类非常重要的有机配体，由于能与金属离子螯合形成强氢键而具有多种生物活性。它们能与基质金属蛋白酶、TNF-a转换酶、血管紧张素转换酶、脂氧合酶、LTA4水解酶、尿素酶、肽脱甲酰化酶、组蛋白去乙酰化酶、前胶原C-蛋白酶等多种含金属的酶相互作用。通过与这些金属酶靶向作用，异羟肟酸类药物被用于治疗癌症、心血管疾病、艾滋病、阿尔茨海默症、疟疾、过敏性疾病、高血压、肺结核、青光眼、溃疡、金属中毒等多种疾病。研究发现，基于芳香胺的β-氨基异羟肟酸可作为脲酶抑制剂，用于治疗幽门螺杆菌感染。因此探索合成芳氨类β-氨基异羟肟酸的绿色合成技术具有重要的意义。

β-氨基酸酯衍生物是合成芳氨类β-氨基异羟肟酸的重要中间体。同时是许多氨基酸及天然、产物的基本结构单元。β-氨基酸酯在药物合成中应用广泛，可作为许多生物活性分子的合成基石，如抗生素、抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗精神病药物、医药中间体等。同时，β-氨基酸酯被用于构建β-氨基酸酯聚合物，在生物医学中应用广泛，如作为抗癌药物、抗菌药物的药物载体，蛋白质输送和组织修复等，这在药物化学和材料科学中都具有重要意义。4-芳基-2-喹诺酮类化合物是重要的分子骨架，在药物结构中广泛存在，在化学和医学中具有重要的应用。2017年Dongyun等人以3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物为中间体，探索出4-芳基-2-喹诺酮类化合物的高效合成方法。基于3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的重要用途，探索合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的绿色合成技术具有重要的意义。

4-芳基-2-喹诺酮类化合物的合成路线

氨与α,β-不饱和酯类化合物的迈克尔加成是制备原子经济性高的β-氨基酸酯最简单、最有效的方法之一。目前，氨类化合物的迈克尔加成反应常用的催化剂主要有酸、碱和金属配体等。酸和碱催化迈克尔加成反应易产生副反应，而且不适用于对酸和碱敏感性的底物。过渡金属配体催化剂虽然具有催化活性高、用量少等优点，然而缺点也比较明显，一是制备比较困难；二是由于过渡金属大部分是贵金属，因此造价比较高；三是稳定性差，不易分离回收套用，不仅会污染产品，还会污染环境。芳香胺由于其弱亲核性和较大空间位阻使其不易发生迈克尔加成。在过去的研究中，三氟甲磺酸、叔丁醇钾、磁性纳米粒子、离子液体和铜、钴、铝、铁等金属的配合物作为催化剂，被用于催化芳香胺的迈克尔加成反应来合成β-氨基酸酯。这些反应催化剂制备工艺繁琐，生产成本昂贵，不易大量制备而适应于工业化生产。由此，探索芳氨类β-氨基酸酯的绿色合成方法在有机合成中成为一个热点研究的领域。

酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学研究的一个重点。酶促反应因反应条件温和，选择性高及产物稳定性好而在工业生物合成、医疗保健和食品工业等领域得到了广泛的应用。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24h～96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促芳氨类β-氨基酸酯类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。