[发明专利]一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法

权利要求书

1.一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、19.25、22.63、23.66 处有特征峰，其中2theta值误差范围为±0.2；其DSC图谱在323.1±5.0℃有吸热峰；

所述吡咯烷羧酸类化合物的钠盐，结构如下所示：

。

2.根据权利要求1所述的吡咯烷羧酸类化合物的钠盐晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.10、12.15、17.55、18.28、19.25、20.28、22.63、23.66、24.41、25.65、28.17 处有特征峰，其中2theta值误差范围为±0.2。

3.一种如权利要求1~2任一所述的吡咯烷羧酸类化合物的钠盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，在反应器中加入酮咯酸、95%乙醇溶剂，葡辛胺，搅拌下升温至70-75℃，保温反应0.5h；在1.5-2h内缓慢降温至30-35℃，保温搅拌1-2h，再降温至内温-10～-5℃，保温搅拌12-15h，过滤，滤饼用0-5℃的95%乙醇洗涤，在45-50℃减压干燥5-7h，得类白色固体，即化合物3；

所述化合物3的结构式如下：

；

步骤2，将化合物3加入到纯化水和乙酸乙酯中，用稀盐酸调节体系pH值至6-7，室温下继续搅拌0.5h，静置分液，收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在50-55℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，升温至回流，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在室温下搅拌8-12h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，在45-50℃减压干燥4-6h，得类白色固体，即化合物4；

所述化合物4的结构式如下：

；

步骤3，向反应器中加入化合物4，碱性化合物，甲醇，升温至40-45℃下搅拌溶解，保温反应0.5h，过滤，滤液在40-45℃水浴中减压浓缩至三分之一体积，在控制内温30-35℃，缓慢加入乙酸乙酯，直至出现微微浑浊状，停止，缓慢降至室温，搅拌8-12h，接着在0-5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：甲醇是4:1的混合溶剂洗涤，在45-50℃减压干燥2-4h，得类白色固体，即化合物1，即为吡咯烷羧酸类化合物的钠盐；

步骤4，将吡咯烷羧酸类化合物的钠盐加入到甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在25～40℃下搅拌溶解；其中，甲醇：乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是吡咯烷羧酸类化合物的钠盐重量的4～6倍，单位是mL/g；

步骤5，在超声条件下，向溶液中滴加不良溶剂，不良溶剂体积是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂体积的2～4倍；其中，不良溶剂选自正己烷，正戊烷，正丁烷甲基叔丁基醚，异丙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，苯甲醚中的一种；

步骤6，降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液；

步骤7，在温度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的条件下干燥，得到吡咯烷羧酸类化合物的钠盐晶型Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述碱性化合物选自氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤1中，酮咯酸：葡辛胺的质量比为1：1～1.5；95%乙醇溶剂的体积是酮咯酸重量的4～6倍，单位是mL/g；

步骤2中，纯化水和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1，上述混合溶剂体积是化合物3重量的18～20倍，单位是mL/g；

步骤3中，化合物4：碱性化合物的质量比为1:0.15~0.2，甲醇溶剂的体积是化合物4重量的4～6倍，单位是mL/g。

6.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1或2任一所述的吡咯烷羧酸类化合物的钠盐晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂；该药用组合物的制剂形式选自：片剂，胶囊剂，或者注射剂中的一种。

7.如权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。