[发明专利]一种自交联透明质酸及其复合胶原蛋白类的水凝胶注射剂及其应用

说明书

本发明公开了一种自交联透明质酸及其复合胶原蛋白类的水凝胶注射剂及其应用，该注射剂的结构如式Ⅰ所示，本发明将巯基改性的天然材料或合成聚合物与含有双键的化合物改性的天然材料或合成聚合物在无其他交联剂的参与下，混合蛋白质类天然高分子材料或其衍生物，负载细胞、药物、蛋白类活性因子等生物活性物质等，在迈克尔加成反应作用下制备得到负载生物活性物质的可注射双交联复合水凝胶注射剂。本发明中的改性方法简单易行且得到的改性物具有良好的生物相容性。这种注射型双交联复合水凝胶具有良好的反应速率可控性，力学性能和生物相容性，为其在注射型水凝胶的应用中奠定了良好的基础，同时也体现出了在骨/软骨缺损填充方面的应用前景。

技术领域

本发明涉及医用生物材料技术领域，具体为一种自交联透明质酸及其复合胶原蛋白类的水凝胶注射剂及其应用，该注射剂可用于骨/软骨再生修复，在骨/软骨缺损填充方面具有很好的应用前景。

背景技术

组织工程从提出到现在，已经取得了突飞猛进的发展，不仅在动物体内构建出各种组织工程化的组织，同时在临床上也有广泛的应用，并且得到了持久的疗效。组织工程技术能避免传统自体或者异体组织、器官移植治疗中免疫排斥反应以及供体来源不足的情况，并且有希望实现组织、器官重建从而解决临床上的困难。组织工程的研究包括种子细胞、支架材料以及构建组织和器官的方法和技术。支架材料作为组织工程学的重要因素之一，在再生过程中发挥重要的作用。但早期的支架材料大多使用合成聚合物，虽然具有生物相容性，但这些材料对细胞无益处，没有细胞粘附位点，导致细胞无法正常生长。

透明质酸作为细胞外基质，有较好的生物相容性，含水量高，但结构简单，功能单一，同时降解速度过快，力学性能差，无法满足应用要求。水凝胶是通过单个聚合物链的物理或化学交联形成的聚合物网络，能够吸收大量的水而在水中不溶解，它作为组织工程支架，具有一定的力学支撑，其三维网络结构可以为细胞提供生长环境，同时一定的孔隙结构有利于营养物质，氧气的传输以及代谢产物的排出。同时，细胞间基质具有生物诱导作用，可以定向和诱导组织的特异性修复。例如透明质酸钠具有管理细胞粘附和迁移、调节细胞分裂和分化等生物学功能，以此制备水凝胶在生物医药领域达到了越来越多的重视。近年来，由于迈克尔加成反应的环境友好性、生物惰性和反应速度可控性，使其广泛的被使用在生物体内原位交联水凝胶的应用中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种自交联透明质酸及其复合胶原蛋白类的水凝胶注射剂及其应用，该注射剂的基本化学原理是：在一定条件下，使巯基和马来酰亚胺基团之间的快速化学交联反应，混合不同比例的蛋白质类天然材料及生物活性物质。本发明中的注射剂具有生物相容性好、不产生副产物、稳定性好、使用方便、成本低廉等优点。

为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案为：

一种自交联透明质酸及其复合胶原蛋白类的水凝胶注射剂，其结构如式Ⅰ所示，

其中为巯基改性的天然材料或合成聚合物，

为含有双键化合物改性的天然材料或合成聚合物,

为蛋白质类天然材料或其衍生物，

为生物活性物质。

作为优选，所述的天然材料或合成聚合物具有羧基官能团，包括但不限于透明质酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、硫酸软骨素、聚碳酸酯、聚胱胺酸中的任意一种或几种；蛋白类天然材料或其衍生物包括但不局限于胶原、明胶、丝素蛋白中的任意一种或几种；生物活性物质包括但不局限于细胞、药物、蛋白类活性因子中的一种或几种。

以上所述注射剂的制备方法，包括以下步骤：