[发明专利]一种7-乙基色醇的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7‑乙基色醇制备方法，本发明以7‑乙基吲哚为原料在碱的作用下与碳酸亚乙酯反应合成7‑乙基色醇；该方法引入羟乙基的碳酸亚乙酯试剂产物为二氧化碳，清洁环保，后处理方便，该方法避免使用危险化学试剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-乙基色醇的制备方法。

背景技术

依托度酸(Etodolac)是一种强效非甾体抗炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨关节炎等症，具有耐受性好、毒副作用轻、镇痛作用强等特点，本品胃肠道不良反应少，尤其适用于老年患者。该药由美国的AHP Wyeth-Ayesrt公司开发，于1985年首次在英国上市，其化学结构式如下：

7-乙基色醇作为合成依托度酸的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：

目前报道的关于7-乙基色醇的制备方法主要有以下几种：

美国专利US4062869A、US2006166947A1以及文献《7-乙基-1H-吲哚的合成》.江苏化工,1993,21(1),17-19、《7-乙基吲哚的合成》.中国药物化学杂志,1997,7(1),57-59、Heterocycles,2018,96(1),67-73报道以工业生产氯霉素中间体对硝基乙苯的副产物邻硝基乙苯或其下游中间体为原料，经锡粉/盐酸还原得邻乙基苯胺，然后与水合氯醛、盐酸羟胺在酸性条件下形成肟基乙酰胺衍生物，再在浓硫酸中环合得7-乙基吲哚满酮后，用氢化铝锂还原得7-乙基吲哚，最后与草酰氯反应，再经酯化、硼氢化钠还原制得：

但上述工艺不仅合成路线较长，操作不便，整体收率较低，同时所用还原剂危险性较大、价格昂贵，不适宜工业化生产。

美国专利US4585877A及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工,2004,18(5),22-23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005,56(8),1536-1540同样以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2,3-二氢呋喃在1,4-二氧六环中回流反应制得：

该Fischer Indole合成法是现在生产7-乙基色醇的主流工艺，是目前工艺最简单、生产成本最低的合成方法。Fischer Indole合成法仅从反应式来看似乎是一种较清洁的合成法，但是，该法对于合成7-乙基色醇来说实际上并非如此，该技术一方面需要用到大量的乙腈、DMF、DMAc、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低；另一方面，Fischer重排反应形成吲哚环需强酸催化，但强酸同样可以催化吲哚环发生链式反应产生紫黑色粘状多聚物，进而产生许多杂质，使得的粗产品纯度低，后处理复杂，反应分离得到的产物7-乙基色醇呈深色(通常是棕黑色)的粘稠的胶状物或油状物。这种低纯度的深色胶状物的分离纯化方法，据报道有硅胶色谱柱分离法(见美国专利US4585877和WO9959970)和萃取分离法(见W02005002523)等等。尽管硅胶色谱柱分离法可以获得高纯度的产品7-乙基色醇，但是大量溶剂的使用是不经济的并且在工业化生产上也是不现实的。萃取分离法虽然是目前提高工业品7-乙基色醇纯度的有效方法，但是7-乙基色醇粗品(含量通常为60～85％)经分离纯化后纯度仍然只有95～97％，产品的颜色呈深棕色(见W02005002523)，仍然不能令人满意。

此外，由于吲哚成环后，体系中含有未反应完全的醛(2,3-二氢呋喃水解所得)和2,3-二氢呋喃，极易生成以下三种副产物，使得的粗产品纯度低，后处理复杂：

另外，上述工艺中用到价格较高的2,3-二氢呋喃，使得生产成本也相应增加。