[发明专利]一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及应用

说明书

本申请涉及药物领域，具体而言，涉及一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及应用。寡糖化合物是由D‑α‑硫酸化半乳糖、L‑α‑硫酸化岩藻糖、L‑α‑Δ^4,5葡萄糖醛酸和/或D‑β‑葡萄糖醛酸或其糖醇、D‑β‑2‑脱氧‑2‑乙酰氨基‑硫酸化半乳糖以及任选含有2,5‑脱水塔罗糖组成。本申请提供的寡糖化合物及其药物组合物具有强效因子X酶抑制活性及血栓形成抑制活性，可用于制备抗血栓药物。

技术领域

本申请涉及药物领域，具体而言，涉及一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及应用。

背景技术

来源于棘皮动物海参纲的岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated glycosaminoglycan，FG)具有强效的抗凝活性，且其抗凝活性主要与强效抑制内源性因子X酶(intrinsictenase，iXase)的活性相关。

FG寡糖抑制iXase及其抗凝抗血栓活性的构-效关系研究显示，在侧链为岩藻单糖的系列FG脱氨基解聚产物中，九糖(nonasaccharide)是具有强效抑制iXase活性的最小结构片段；而在β-消除解聚来源的系列解聚产物中，八糖(octasaccharide)具有与前述九糖近似强度的iXase抑制活性，这是迄今为止所见最小结构的可强效抑制iXase的FG寡糖。

发明内容

本申请实施例的目的在于提供一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及应用，其旨在提供一种具有强效抑制iXase以及显著抗凝和抗血栓活性且具有低出血倾向特点的寡糖(七糖)化合物及其药学上可接受的盐。

本申请第一方面提供一种寡糖化合物及其药学上可接受的盐，所述寡糖化合物的化学结构如式(I)所示：

式(I)中：

糖基A为D-α-4,6-二硫酸化半乳糖基；

糖基B为L-α-3-硫酸化岩藻糖基；

糖基C为D-β-葡萄糖醛酸基或者L-α-4-脱氧-苏式-己-4-烯糖醛酸基；

糖基D为D-α-2-脱氧-2-乙酰氨基-4,6-二硫酸化半乳糖基；

糖基E为D-β-葡萄糖醛酸基；

糖基F为L-α-2,4-二硫酸化岩藻糖基；

其中，当C为L-α-4-脱氧-苏式-己-4-烯糖醛酸基时，R₁为R₂为-CH＝O、-CH(OH)₂、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂NHR’或-CH₂N(R’)₂中的任一个；其中R’为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C7-C12芳基

当C为D-β-葡萄糖醛酸基时，R₁为R₂为-CH＝O、-CH(OH)₂、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂NHR’或-CH₂N(R’)₂中的任一个；其中R’为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C7-C12芳基。

式(I)所示寡糖化合物及其药学上可接受的盐可以抑制内源性因子X酶的活性，并具有显著的低出血倾向的抗血栓活性，是迄今所知能够强效抑制iXase的聚合度最小的糖胺聚糖来源的寡糖化合物。七糖作为结构更小、具有强效抑制iXase活性的寡糖，其低出血倾向的抗血栓活性特点使之具有重要的预防和/或治疗血栓性疾病的应用价值。

本申请第二方面提供一种式(II)所示寡糖化合物的制备方法，包括：