[发明专利]一种药物组合在制备对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了一种药物组合在制备对PD‑1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗药物中的应用，具体是PD‑1抗体联合LY2874455在制备治疗染色体11q13.3区段扩增肿瘤的药物中的应用。所述晚期实体瘤包括食管鳞癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈鳞癌或膀胱癌等。本发明的抗PD‑1抗体和LY2874455联合用药方案，可以针对染色体11q13.3区段扩增的对PD‑1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤，相比于单药治疗，显著抑制肿瘤生长，使得对PD‑1抗体无效的患者能从该组合疗法中获益。

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及PD-1抗体联合LY2874455在制备治疗对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的药物中的应用，所述对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤具体是指对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤。

背景技术

免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，PD-1(programmed cell death protein1)是一种常见的免疫治疗靶点。PD-1是一种主要表达于T细胞、B细胞、单核细胞和NK细胞表面的免疫抑制性受体，PD-1被激活后可一直肿瘤抗原特异性T 细胞活化，促进肿瘤免疫逃逸。PD-1抗体可通过竞争性结合PD-1，解除该通路的免疫抑制作用，恢复T细胞的抗肿瘤免疫。PD-1抗体属于免疫检查点抑制剂，能够激活自身的免疫系统攻击肿瘤，达到治疗癌症的目的。

免疫治疗在多种实体瘤的治疗中均获得一定进展。当仍有相当一部分肿瘤患者对免疫治疗不敏感。研究表明，肿瘤组织中免疫细胞的浸润程度可一定程度反映免疫治疗的效果。肿瘤微环境中免疫细胞浸润较多的肿瘤称为“热肿瘤”，反之则称为“冷肿瘤”。冷肿瘤的患者在使用PD-1抗体治疗后肿瘤内部的免疫细胞浸润增加不明显，是导致免疫治疗失败的重要原因。因此，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是本领域亟需解决的问题。

随着精准医学的发展，现已发现多种基因/特定片段标志物能够影响药物疗效。因此，从基因层面开发针对对PD-1抗体治疗具有原发性耐药的肿瘤的治疗方案值得深入研究。

发明内容

本发明旨在解决现有部分肿瘤患者对PD-1抗体免疫治疗不敏感的问题，提供一种对PD-1抗体治疗有原发性耐药的肿瘤的针对性治疗方案。我们研究显示，染色体11q13.3区段扩增的患者对PD-1抗体治疗原发性耐药，有效率特别低，所述染色体11q13.3区段扩增发生在15％的乳腺癌，10％的头颈部鳞癌以及5％的膀胱癌，干预染色体11q13.3区段扩增有望逆转PD-1抗体的耐药。

本发明的目的是提供一种针对对PD-1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤的联合治疗方案，具体是针对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤患者，使用PD-1抗体联合 LY2874455的治疗方案，使得一些对PD-1抗体无效的患者能从该组合疗法中获益。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明首先针对染色体11q13.3区段内的关键驱动基因FGF3、FGF4、FGF19 构建了稳定过表达对应鼠源基因Fgf3、Fgf4、Fgf15的鼠源肿瘤细胞系MC38。将其注射至免疫力健全的C57BL/6J小鼠皮下构建皮下成瘤模型。当肿瘤生长至一定大小时，分别对对照组以及过表达组的小鼠给予鼠源PD-1抗体治疗或对照 IgG治疗，结果显示对照组PD-1抗体治疗效果显著，而过表达Fgf3/4/15组的治疗效果相对较差，其中Fgf15治疗组与Fgf15的IgG组肿瘤体积无显著性差异(附图2)。该结果提示染色体11q13.3区段扩增确实能够引起PD-1抗体耐药，且 FGF19(小鼠中同源基因为Fgf15)为其中最关键的基因。