[发明专利]原人参二醇及其衍生物和PD-L1/PD-L2抗体联合治疗癌症的方法

说明书

本发明公开了原人参二醇及其衍生物与PD‑L1/PD‑L2抗体组合联用可以提高对肺癌的抗肿瘤治疗效果，同时减轻副作用。通过该组合用药治疗，可以有效地治疗癌症。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及使用一种组合即原人参二醇及其衍生物和PD-L1/PD-L2单克隆抗体，二者联合用药治疗癌症的方法。

背景技术

2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例，新增的1810万癌症患者中，亚洲占将近50％；而死亡的960万癌症患者中，亚洲则占了近70％。而我国新增病例数占380.4万例、死亡病例数占229.6万例。这一组数据也就意味着：全球每新增100个癌症患者中，中国人就占了21个。也就是说，我国每天有超过1万人确诊癌症，平均每分钟有7个人得癌症。在癌症治疗上，随着医学研究的不断深入，以PD-1单抗为代表的免疫药物在癌症治疗领域大放异彩。

在正常机体中，PD-1作为一种T细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受有重要作用；而在肿瘤和病毒感染时，细胞PD-L1和PD-L2表达上调，与T细胞表面的PD-1受体相互作用，能够抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤的杀伤，使其功能发生紊乱和枯竭。针对PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而抗PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、CD80的相互作用，从而恢复T细胞功能。PD-L1与PD-1单克隆抗体的上市和临床应用取得了其它药物疗法无法达到的效果，是人类防治恶性肿瘤新的里程碑。虽然PD-L1与PD-1的单克隆抗体临床应用取得了不俗的成绩，但到目前为止，癌症患者对PD-L1与PD-1的单克隆抗体的响应率仅为20-30％左右。寻找提高PD-L1与PD-1的单克隆抗体临床响应率的联合用药成为目前癌症药物研究的重中之重。

免疫疗法是抗肿瘤治疗的方法之一，PD-1和它的配体PD-L1/PD-L2是对负性共刺激因子，可以在肿瘤发生和进展过程中，抑制T细胞的分化和相关功能。PD-1，PD-L1阻滞剂已在多种肿瘤治疗中取得了突出成效，同时PD-1，PD-L1的蛋白表达也可能用来预测肿瘤的预后。

人参是常用的中医去邪扶正药物，有关原人参二醇的抗癌作用，已有诸多文献报道，中国专利CN1418633A公布了一种以20(S)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用。中国专利CN102366417A公布了原人参二醇作为抗癌药的可能，根据专利数据，原人参二醇对不同细胞株的50％生长抑制浓度IC₅₀值介于3.34-918μM之间。

到目前为止，尚未有原人参二醇及其衍生物和PD-L1/PD-L2抗体联用的相关报道。

发明内容

本发明首先发现原人参二醇及其衍生物与PD1/PDL1联用时在小鼠体内具有明显的的抑瘤效果，抑瘤效果显著增加。

本发明使用原人参二醇及其衍生物与PD1/PDL1联用，使用动物非小细胞肺癌模型，验证原人参二醇及其衍生物的抗癌效果。原人参二醇及其衍生物剂量为50mg/kg，PD-L1/PD-L2的剂量为10mg/kg。

原人参二醇是人参皂苷是主要的活性成分。人参中含有多种类型化学成分，如皂苷类、挥发油类、多糖类、氨基酸和多肽类、微量元素等，其中人参皂苷属于三萜类皂苷，目前可分为3类①原人参二醇型，主要有人参皂苷Rb1,Rb2,Rc,Rd,Rh2等；②原人参三醇型，有人参皂苷Re,Rf,Rg1,Rg2,Rh1。等；③齐墩果酸型，有人参皂苷Ro,Rh1,Ri,F4等。其中原人参二醇(20(S)-原人参二醇)化学名称：Dammar-24-ene-3,12,20-triol,(3beta,12beta,20R)-；(3beta,5xi,12beta,14beta,20R)-dammar-24-ene-3,12,20-triol，分子量460.70，分子式C30H5203，结构式如式Ⅰ：