[发明专利]阿糖胞苷前药MB07133晶型及其应用

说明书

本发明公开了4‑氨基‑1‑[5‑O‑(2R,4S)‑2‑氧基‑4‑(4‑吡啶)‑1,3,2‑二氧磷杂环己烷‑2]‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基‑2(1H)‑嘧啶酮(阿糖胞苷前药，MB07133)的晶型。本发明还提供了包括该晶型的药物组合物以其在制备药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及阿糖胞苷前药MB07133的晶型及其应用等。

背景技术

MB07133，即4-氨基-1-[5-O-(2R,4S)-2-氧基-4-(4-吡啶)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2]-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，又称阿糖胞苷前药，其结构如式(I)所示：

该化合物是中国专利CN1711278A公开的前药化合物中的阿糖胞苷hepdirect前药的化合物，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，特别是用于治疗晚期肝癌。然而，该专利没有公开或启示要对该化合物的晶体学进行研究。

在MB07133是否进一步存在新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本发明人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对MB07133进行结晶，晶体分布非常复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本发明人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出6种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供MB07133的新晶型。另外，本发明还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。

具体而言，第一方面，本发明提供了MB07133的晶体，其选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F之一。

在本文中，如无相反的指示，术语“晶体”和“晶型”可以互换使用，指的是内部质点在三维空间呈周期性重复排列的固体；术语“(某)晶型”、“晶型(某)”、“晶型(某)晶体”和“(某)型晶体”可以互换使用，指的是具体所指代的某种晶体。优选本发明第一方面的晶体是单晶。

在本发明第一方面的晶体中，晶型A晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，A晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.6°、12.5°、13.7°、16.0、16.3°、17.2°、17.4°、18.6°、20.3°、21.8°、22.2°、23.1°、23.4°、24.9°、25.6°、26.0°、28.7°、29.4°、30.1°、31.0°、32.9°、37.8°处有衍射峰；另外，A型晶体的差热分析曲线在239.81℃有一尖吸热峰；

晶型B晶体具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，B晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.4°、12.1°、15.8°、16.1°、17.3°、18.6°、20.2°、21.6°、22.1°、22.9°、23.2°、24.8°、25.4°、25.8°、30.8°处有衍射峰；另外，B型晶体的差热分析曲线在253.21℃有一尖吸热峰；

晶型C晶体具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，C晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.5°、12.4°、13.5°、15.8°、16.3°、17.4°、18.6°、20.2°、21.6°、22.1°、23.0°、23.3°、24.8°、25.5°、28.6°、29.3°、31.0°处有衍射峰；另外，C型晶体的差热分析曲线在247.95℃有一尖吸热峰；