[发明专利]一种全消旋植物醇组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种高E式构型含量的全消旋植物醇组合物、其制备方法及其在制备维生素K₁中的应用，所述组合物包含Z式和E式构型的全消旋植物醇，Z/(Z+E)≤15％；制备方法以异植物醇为原料，经卤代、酯化、脱酯基反应等步骤，得到高E式构型含量的全消旋植物醇组合物。

技术领域

本发明提供一种组合物及其制备方法和应用，具体涉及一种全消旋植物醇组合物、其制备方法及其在制备维生素K₁中的应用，属于有机化学和药学领域。

背景技术

维生素K₁，天然存在于多种植物中，其天然存在形式的化学名为2-甲基-3-[(2E,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基十六-2-烯-1-基]-1,4-萘醌，化学结构式如式I-1所示。

维生素K₁是一种脂溶性维生素类药物，在人体血液凝固、能量代谢和机体组织活动中有着相当重要的作用。维生素K₁可用于治疗维生素K₁缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K₁缺乏。维生素K₁还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。因此，维生素K₁在医药和保健领域的重要地位日益突显。

维生素K₁侧链结构中2位含有一个双键，7、11位含有两个手性中心。研究表明，侧链2位双键的顺反(Z/E)异构影响维生素K₁的活性，起药效作用的为E式构型；侧链7、11位的手性构型对维生素K₁的活性无影响，即侧链为(2E,7R,11R)、(2E,7S,11S)、(2E,7R,11S)和(2E,7S,11R)的维生素K₁的活性相当。因此多国药典中仅对维生素K₁中Z式异构体的含量都进行了控制，比如中国药典(2015版)、美国药典(USP41版)、欧洲药典(EP9.0版)等中都仅控制维生素K₁中Z式异构体含量不超过21.0％，即前期符合药用标准的维生素K₁可以以如式I所示的组合物形式存在：

维生素K₁侧链的7位和11位含有两个手性中心，由侧链原料带入。前期制备维生素K₁的侧链原料一般为从植物中提取的天然植物醇，其7位和11位均为R构型。随着有机合成化学的发展和环保意识的增强，人工合成的侧链原料将取代天然提取侧链原料。比如，2019年公布的最新版美国药典(USP42版)和欧洲药典(EP9.6版)中，其中维生素K₁的结构改变成了如式II’所示的侧链为全消旋的维生素K₁，即式II’所示的全消旋维生素K₁包含侧链为(2E,7R,11R)、(2E,7S,11S)、(2E,7R,11S)和(2E,7S,11R)构型的4种形式。

另外，为了进一步提升全消旋维生素K₁的质量，EP9.6中还将其中Z式异构体含量由原来的“不超过21.0％”紧缩至了“不超过15.0％”；同时控制比旋度为-0.05°～+-0.05°。即升级版的药用维生素K1可以以如式II所示的组合物形式存在：

由此可见，工业化开发侧链为人工合成的、全消旋的、含高E式构型含量的维生素K₁(即式II所示的维生素K₁组合物)将是必然的趋势。