[发明专利]一种靶向免疫检查点LAG-3的活性多肽及其应用

说明书

本发明公开了靶向LAG‑3的抗肿瘤活性的多肽及其在肿瘤中的用途，属于治疗肿瘤的药物领域，具体涉及靶向LAG‑3的多肽及其在抗肿瘤方面的应用。本发明多肽具有氨基酸序列Val‑Glu‑Xa‑Thr‑Xb‑Arg‑Ser，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa,Xb为任意氨基酸替换或缺失。经过大量实验获知该多肽靶点明确，体内外实验表明该序列多肽可特异性与LAG‑3阳性细胞结合，进一步体外共孵育试验和小鼠荷瘤试验表明，该多肽在肿瘤治疗、改善荷瘤小鼠生存方面具有较好地应用前景，为生物体肿瘤地免疫治疗提供了新的可能。本发明设计的LAG‑3靶向肽，科学、合理、可行有效，能作为制备治疗人类肿瘤的治疗药物。

技术领域

本发明属于生物药物技术领域，更具体地说，涉及一种靶向LAG-3的活性多肽及其在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

针对肿瘤疾病，之前的治疗方式主要有外科手术、化疗和放疗，这些方法虽然有一定的效果，但是均存在一定的缺陷和不足。随着科学研究的深入，现如今我们已经进入一个免疫治疗的新时代。免疫治疗是通过调节免疫系统，尤其是T细胞功能来实现的，该方式能够激活或者诱导肿瘤患者建立起对肿瘤抗原的特异性免疫应答，清除原发的肿瘤细胞，并且建立免疫记忆，阻止肿瘤的复发和转移，此外这种疗法不仅效果好，而且还避免了对机体的损伤。总的来说，肿瘤免疫治疗和以前的针对肿瘤的手术、放疗和化疗有明显不同。虽然肿瘤免疫治疗是当下的研究热点，但是由于肿瘤类型的多样性以及复杂性，导致肿瘤免疫治疗也成为研究的难点。

现有的肿瘤免疫治疗主要有两个方向，一是靶标肿瘤细胞，二是活化免疫细胞。在靶标肿瘤细胞的治疗中，通常采用细菌毒素、溶瘤病毒以及单克隆抗体进行治疗，但前两个具有较高的毒性以及不可控性，因此目前常采用单克隆抗体来靶向肿瘤。在活化免疫细胞的治疗中，主要有以下四种：(1)细胞治疗，主要是通过使用细胞因子刺激来活化T细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，比如CAR-T疗法；(2)肿瘤疫苗，通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤；(3)免疫系统的激动剂，通过给机体一定量的细胞因子IL-2或者免疫佐剂卡介苗来增强机体的免疫系统。(4)免疫检查点抑制剂，通常情况下，机体的免疫系统可以识别并杀伤肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，从而进行逃逸，避免机体免疫系统的监视。根据产生效应的不同，可将免疫检查点分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。在负性共刺激分子中，研究较多且较重要的是CTLA-4、PD-1和LAG-3等分子。

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3，CD223)作为一个重要的负性共刺激分子，是免疫球蛋白超家族成员的一种膜蛋白，它在活化的CD4⁺和CD8⁺T细胞和一部分自然杀伤(NK)细胞中上调。LAG-3蛋白分子由525个氨基酸组成，主要通过胞外IgV样结构域与主要组织相容性复合体II类分子(MHC-II)结合。LAG-3的表达可使T细胞处于耗竭状态，维持自身和肿瘤抗原的的免疫耐受性，抗LAG-3单克隆抗体可阻断LAG-3的分子功能，从而逆转被抑制的T细胞活性及功能。

针对LAG-3，现有研究表明，LAG-3及其配体MHC-II相互作用是T细胞活化过程中一对重要的负性共刺激分子，在诱导T细胞无能和免疫耐受维持方面起着非常重要的作用，从而介导肿瘤免疫耐受和逃逸。因此针对该靶点设计的靶向物质，可在一定程度上避免或减小LAG-3负性共刺激作用，对于肿瘤免疫治疗领域也具有十分重要的意义。

发明内容

1.要解决的问题

本发明主要目的是提供了一类序列全新的多肽，其特征在于该多肽可较好靶向LAG-3，该类多肽序列为Val-Glu-Xa-Thr-Xb-Arg-Ser，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa,Xb为任意氨基酸替换或缺失。进一步选定该系列多肽进行相应动物实验后，证明其可较好抑制荷瘤小鼠的肿瘤增长，表明其具有一定的用于肿瘤免疫治疗的潜力。

2.技术方案