[发明专利]一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法

说明书

本发明公开一种采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，开环中间体I经过第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦。采用第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂活化重排开环中间体Ⅰ的C＝C形成闭环中间体Ⅱ，此反应过程第二代Hoveyda‑Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5‑1mol％，溶剂采用乙酸乙酯，反应温度保持70‑75℃，催化剂用量少、工艺条件温和节能、有机溶剂安全环保。本发明的制备方法经济、环保、成本低，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种单链RNA病毒，其核心蛋白包含包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其中蛋白酶NS3/4A在病毒圆熟过程中起着重要的作用，已被证实是发现丙型肝炎药物的有效靶点之一。

帕利普韦作为联合治疗抗HCV的直接作用药物，是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，可以抑制病毒复制所需的多聚蛋白的解聚。帕利普韦是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，CAS号为1216941-48-8，其结构如下：

现有帕利普韦的制备方法中，多采用第一代Hoveyda-Grubbs催化剂，在开环中间体Ⅰ合成闭环中间体Ⅱ的过程中，催化剂用量高达5mol％，而且价格昂贵，造成生产成本较高；且在催化过程中需使用剧毒的二氯乙烷作为溶剂，不利于安全和环保；同时，其催化反应对温度要求极高，需长时间保持100℃的高温，造成能源消耗巨大。因此，为解决现有技术中存在的催化剂使用成本高、催化工艺不环保、催化过程耗能高的难题，急需寻找一种新的催化工艺，攻克制备帕利普韦的技术壁垒。

发明内容

本发明的目的是提供一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，以解决现有技术的不足。

本发明采用以下技术方案：

一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法，开环中间体I经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环中间体Ⅱ，再经氨基脱保护、酰胺化处理制得帕利普韦；

反应路线如下：

进一步地，在惰性气体保护氛围下，开环中间体I于溶剂中经过第二代Hoveyda-Grubbs催化剂活化重排C＝C后形成闭环，再经后处理得到闭环中间体Ⅱ。

更进一步地，闭环反应体系中第二代Hoveyda-Grubbs催化剂用量为开环中间Ⅰ的0.5-1mol％。

更进一步地，闭环反应体系中溶剂采用乙酸乙酯。

更进一步地，闭环反应体系中反应温度为70-75℃，反应时间为20-30小时，反应时间包括第二代Hoveyda-Grubbs催化剂加入时间。

更进一步地，闭环反应体系中惰性气体为氮气。

更进一步地，闭环反应后的后处理包括除去溶剂、析出固体、过滤、干燥。

进一步地，以Boc-L-羟脯氨酸为原料获得开环中间体I，反应路线如下：

进一步地，氨基脱保护反应体系中，有机试剂为二氯甲烷，氨基脱保护试剂为氯化氢乙醇溶液，后处理固体析出试剂为甲基叔丁基醚。

进一步地，酰胺化处理反应体系中，有机纯化试剂为乙腈、乙酸乙酯。

本发明的有益效果：