[发明专利]4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类4‑氨基哒嗪酮类化合物，属于有机化学合成技术领域，还公开了这类化合物的制备方法，本发明首次将α‑卤代腙类化合物和吖内酯或吖内酯前体用于[4+2]环化反应构建4‑氨基哒嗪酮类化合物，本方法不仅弥补了4‑氨基哒嗪酮类化合物合成的空白，而且有利于丰富哒嗪生物碱的种类，从而为药物活性的筛选提供更多可以选择的化合物源，丰富药物筛选的化合库；本方法具有反应条件温和，原料易得，操作简单，收率高的优点。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法。

背景技术

哒嗪酮结构是构成许多天然产物及药物的核心骨架，其中部分分子已经作为药品获批准上市，如Zardaverine、Imazodan、Pimobendan等。4-氨基哒嗪酮是哒嗪酮骨架中的一个成员，现有报道的含有4-氨基哒嗪酮骨架的分子结构如下：

据现有的报道，上述这些含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物具有广泛的生物活性，其中诸多分子陆续被证明具有抗菌、抗炎、抗癌、抗肿瘤等活性，具有巨大的潜在应用价值。因此，提供新颖的4-氨基哒嗪酮类化合物以及发展行之有效的方法来合成含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物具有非常重要的意义。

通过文献调研，我们发现目前尚没有合成4-氨基哒嗪酮类化合物的方法。而基于哒嗪酮骨架的最常用方法是γ-羰基酸或者酯类与肼的缩合反应。前述含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物也都是通过水合肼作为关键的合成哒嗪酮骨架合成的。又比如，中国专利申请CN106146404A就公开了一种典型的哒嗪酮母体(骨架)的合成方法：

但是，上述方法合成哒嗪酮骨架的方法具有明显的缺点，如：(1)需要使用毒性较大且价格昂贵的肼试剂；(2)反应条件苛刻，常常需要加热回流，工业化生产时存在很大的安全隐患；(3)常常需要使用大量的强酸如浓盐酸，导致设备腐蚀严重，也存在安全隐患。因此，发明一种简便实用的方法，且从无毒原料出发合成哒嗪酮骨架，特别是一步合成4-氨基哒嗪酮母核的方法具有非常重要的价值。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一类4-氨基哒嗪酮类化合物，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一类4-氨基哒嗪酮类化合物，为具有如下所示结构的化合物(4)、或者化合物(4)的立体异构体及其药学上可接受的盐：

上述结构中，R¹基代表酰基，或者磺酰基；R²基代表烷基或者芳基；R³基代表芳基；R⁴代表烷基或者芳基。

本发明的目的之二，在于提供上述化合物的制备方法，采用的技术方案为，制备方法一：

包括以下步骤：

将α-卤代腙(1)和吖内酯(2)溶解在有机溶剂中，加入无机碱或有机碱，在惰性气体保护下室温下搅拌反应；反应完毕后，分离纯化，得到4-氨基哒嗪酮类化合物(4)；其中，

所述α-卤代腙(1)具有如下结构：

所述吖内酯(2)具有如下结构：

制备方法二：

包括以下步骤：

将α-卤代腙(1)、吖内酯前体(3)和碳二亚胺溶解在有机溶剂中，加入无机碱或有机碱，在惰性气体保护下室温下搅拌反应；反应完毕后，分离纯化，得到4-氨基哒嗪酮类化合物(4)；其中

所述α-卤代腙(1)具有如下结构：