[发明专利]异绿原酸A在制备抑制PD1和PD-L1蛋白之间相互作用药物中的应用

说明书

本发明公开一种异绿原酸A在制备抑制PD1和PD‑L1蛋白之间相互作用药物中的应用，属于医药领域。本发明经研究发现：异绿原酸A可以作为PD1/PD‑L1蛋白相互作用的小分子抑制剂。PD1/PD‑L1信号通路与免疫应答、肿瘤免疫逃逸密切相关，抑制PD1/PD‑L1信号通路的异常激活能够起到预防及治疗肿瘤的作用。本发明的异绿原酸A能够抑制PD1/PD‑L1蛋白质之间相互作用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及异绿原酸A在制备抑制PD1和PD-L1蛋白之间相互作用药物中的应用。

背景技术

近年来，免疫治疗作为一种有效的治疗手段重新引起了人们的兴趣。然而，肿瘤可以通过激活负调控通路，即免疫检查点有效地抑制免疫反应。参与免疫检查点者包括细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)，它们是T细胞增殖和功能的抑制剂。其中，PD-1是一种重要的免疫抑制分子，在肿瘤、病毒感染等疾病中对抗原特异性T细胞反应的抑制中起关键作用。PD-1与其配体PD-L1的相互作用为肿瘤细胞提供了一个免疫逃避机制，即通过阻断调节性T细胞亚群的增殖，凋亡诱导和分化，抑制T细胞的活化和细胞因子的生产，从而使得T细胞反应衰减。

免疫检查点抗体已被证明是有效的癌症治疗，特别是在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌。到目前为止，FDA已经批准了6种免疫检查点抑制剂，它们都是单克隆抗体，包括Ipilimumab (anti-CTLA-4)，Nivolumab (anti-PD-1)，Pembrolizumab (anti-PD-1)，Atezolizumab (anti-PD-L1)， Duvalumab (anti-PD-L1)，Avelumab (anti-PDL1)。然而，治疗性抗体也存在一些缺陷，包括但不限于组织和肿瘤穿透性差、半衰期长、缺乏口服生物利用度、免疫原性、生产困难且成本高昂的。与治疗性抗体相比，小分子免疫肿瘤药物通常具有更好的口服生物利用度、更高的组织和肿瘤穿透性、合理的半衰期等。小分子免疫肿瘤学药物的优势在于它们能够穿过细胞膜和其他屏障，从而到达细胞内靶细胞，产生抗肿瘤免疫反应。因此，小分子免疫肿瘤制剂具有克服治疗性抗体缺陷的潜力，可以补充现有的治疗性抗体，也可以与抗体联合使用，达到协同作用。

发明内容

本发明目的在于克服单克隆抗体的缺陷，提供一种小分子化合物异绿原酸 A在制备抑制PD1和PD-L1蛋白之间相互作用药物中的应用。异绿原酸 A是一种小分子化合物，分子 式： C₂₅H₂₄O₁₂，分 子 量：516.45，CAS No. 2450-53-5。

本发明提供了一种小分子化合物异绿原酸 A在制备抑制PD1/PD-L1蛋白之间相互作用药物中的应用。

具体的，本发明发现了异绿原酸A在制备抑制PD1/PD-L1信号通路药物中的应用，即其对PD1/PD-L1信号通路具有抑制作用。

进一步，PD1浓度为10μg/ml，PD-L1浓度为10μg/ml时，异绿原酸 A在浓度为2-40 μM时能够抑制PD1与PD-L1的体外结合，能够抑制PD1/PD-L1蛋白之间的体外相互作用。

本发明发现：异绿原酸 A在制备抑制PD1/PD-L1信号通路药物中的应用，也就是发现了异绿原酸 A对PD1/PD-L1信号通路的抑制作用，异绿原酸 A对其产生抑制作用的适宜浓度为：2-40 μM。

异绿原酸A在制备肺癌免疫治疗药剂中的应用，本申请发现了异绿原酸A在体外结合H1975细胞裂解液（富含PD-L1）以及人PD1（Cat: 10377-H03H, Human, Recombinant,Sino Biological）和人PD-L1(Cat: 10084-H02H, Human, Recombinant, SinoBiological)纯蛋白的能力。