[发明专利]脂肽Lin-Lf4NH2

说明书

本发明提供新型的脂肽Lin‑Lf4NH₂和Lin‑Lf5NH₂及其应用。脂肽Lin‑Lf4NH₂/Lin‑Lf5NH₂是在抗菌肽LfcinB4/LfcinB5的N端偶联亚油酸，C端经过酰胺化修饰得到的。实验表明，脂肽Lin‑Lf4NH₂和Lin‑Lf5NH₂对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有较好的抑制作用，比母体肽的MIC值小，热稳定性好，在小鼠皮肤脓肿模型试验中能够显著降低皮肤荷菌量，减轻皮肤组织损伤，具有比Lf4NH₂和Lf5NH₂更好的治疗效果，是极具应用价值的小分子脂肽，可用于制备新型抗菌抗感染药物等，应用前景广阔。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地说，涉及脂肽Lin-Lf4NH₂和Lin-Lf5NH₂及其应用。

背景技术

乳铁蛋白肽(Lactoferricin，简写Lfcin)是乳铁蛋白在酸性环境下经胃蛋白酶作用N端释放的一段多功能抗菌肽(Gifford等，2005)，Lfcin与乳铁蛋白的功能密切相关，包含了乳铁蛋白的大部分功能域，具有强大的抗菌、抗癌、抗病毒、抗寄生虫和抗炎活性(Hao等,2018)。在许多情况下，Lfcin不仅保留了乳铁蛋白的活性，甚至比亲本蛋白的活性更强(Arias等，2014)。由牛乳铁蛋白第17-41位氨基酸残基组成的LfcinB被认为是奶牛、小鼠和山羊等多种Lfcins中最有效的(Bruni等，2016； Ulvatne等，2001)。细菌耐药性的迅速增加对抗生素构成了严重挑战，与传统抗生素相比，由于抗菌肽具有较强的抗菌活性和不同的抗菌机制，不易形成耐药性，具有成为未来抗菌药物的潜力(Andersson等，2016；Seo etal.，2012)。然而抗菌肽的临床治疗与应用仍然存在问题，为了提高Lfcins的抗菌活性，开发新的功能，对抗耐药菌的出现，需要用到包括氨基酸替代、化学修饰、环化、嵌合、聚合等多种分子设计策略(Hao等，2018；Yin等，2014)。

发明内容

本发明的目的是提供新型的脂肽Lin-Lf4NH₂和Lin-Lf5NH₂及其应用。

本发明构思如下：为了进一步提高多肽LfcinB4和LfcinB5的抗菌活性，本发明将LfcinB4和LfcinB5的N端偶联亚油酸，C端经过酰胺化修饰，获得两条脂肽Lin-Lf4NH₂和Lin-Lf5NH₂。随后，对Lin-Lf4NH₂和Lin-Lf5NH₂抗菌活性、毒性及体内药效进行评价，为新型抗菌的药物创制提供理论依据。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种脂肽Lin-Lf4NH₂，其是在抗菌肽LfcinB4的N端偶联亚油酸，C端经过酰胺化修饰得到的。其序列如下：(Linoleic acid)-FKAWRWAWRWKKLAAPS-NH₂(SEQ ID NO:1)。

脂肽Lin-Lf4NH₂的结构如式(I)所示：

第二方面，本发明提供脂肽Lin-Lf5NH₂，脂肽Lin-Lf5NH₂是在抗菌肽LfcinB5的N端偶联亚油酸，C端经过酰胺化修饰得到的。其序列如下：(Linoleic acid)-FKAFRWAWRWKKLAAPS-NH₂(SEQ ID NO:2)。

脂肽Lin-Lf5NH₂的结构如式(II)所示：

第三方面，本发明提供含有脂肽Lin-Lf4NH₂和/或脂肽Lin-Lf5NH₂的广谱抗菌药物或组合物。