[发明专利]一种非那雄胺母液物的处理方法

说明书

本发明公开了一种非那雄胺母液物的处理方法，该方法通过对非那雄胺的母液脱油、氢化、脱氢、精制等步骤实现了含原料、杂质和产品多组分的母液回收利用，回收率高，回收得到的非那雄胺纯度可达到99.5％以上，大大减少了甾体危废的排放，具有明显的经济价值。

技术领域

本发明属于甾体药物合成领域，具体涉及一种非那雄胺母液物的处理方法

背景技术

非那雄胺，即17β-(N-叔丁氨基甲酰)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，是一种4-氮杂甾体化合物，属于5α还原酶抑制剂，可以抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)，从而使肥大的前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率、预防良性的前列腺增生(BPH)。

国内非那雄胺的生产厂家主要通过薯蓣皂素或穿地龙皂素为起始原料，经过系列反应，得到非那雄胺的一个重要中间体，然后再经过氢化、脱氢得到非那雄胺。其最后两步的合成路线如下：

合成的非那雄胺粗品进行溶剂精制，可以得到非那雄胺合格品和非那雄胺母液物，非那雄胺的母液物的主要成分为：非那雄胺、未反应完全的二氢非那雄胺以及过度脱氢的17β-(N-叔丁氨基甲酰)-4-氮杂-雄甾-1,5-二烯-3-酮(5-脱氢非那雄胺，即EP标准中的C杂)这3种物质。这3种物质的化学结构十分接近，很难分离提纯，现有的常规技术通过多次溶剂精制仅仅能从母液物中得到少量的非那雄胺合格品，剩余的大量非那雄胺、二氢非那雄胺和5-脱氢非那雄胺将始终存在于母液中，只能当做危废处理，物料未得到充分利用的同时，也污染了环境。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简易、物料利用率高、获得的非那雄胺产品质量好的非那雄胺母液物的处理方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种非那雄胺母液物的处理方法，包括如下步骤：

(1)将合成非那雄胺过程中产生的非那雄胺母液，浓干溶剂，得到非那雄胺母液物固体1，加入乙酸异丙酯回流打浆，冷却析晶，甩滤，去除黑色胶状及油性物质，得到浅黄色的非那雄胺母液固体物2，非那雄胺母液固体物2的主要成分为：5-脱氢非那雄胺、二氢非那雄胺以及非那雄胺：

(2)将非那雄胺母液物固体物2进行催化加氢反应，将非那雄胺母液物固体物2转化为二氢非那雄胺；

(3)将步骤(2)转化反应后的产物进行回流脱氢反应，后处理得到非那雄胺粗品。按上述方案，所述的非那雄胺母液为二氢非那雄胺DDQ脱氢合成得到非那雄胺过程中所得到的非那雄胺母液。

按上述方案，所述步骤(1)中的母液物固体1与乙酸异丙酯重量体积比为1:1～4，回流时间1～2h，析晶温度0～10℃，析晶时间1～3h。

按上述方案，步骤(2)为：将非那雄胺母液固体物2加入氢化反应瓶中溶解，加入5％-10％的钯碳催化剂，通惰性气体气置换空气，然后再通氢气置换惰性气体，然后升温保压反应，HPLC检测至所有原料反应完全，反应液经惰性气体置换后过滤去除钯碳催化剂，加水析晶得到二氢非那雄胺。

按上述方案，所述步骤(2)中溶解母液固体物2的溶剂为甲醇、乙醇或者冰乙酸，优选冰乙酸，母液固体物2与溶剂的质量体积比为1:5～20，5％-10％钯碳催化剂用量为溶解母液固体物2的0.1～0.3倍，反应温度为20～60℃，反应时间为3～20h，氢气压力为0.01～0.4Mpa。

按上述方案，步骤(3)为：将步骤(2)转化反应后的产物加入到甲苯的反应瓶中，加入DDQ(二氯二氰苯醌)、BSTFA(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)进行回流脱氢反应，TLC检测至原料反应完全。