[发明专利]一种预防或治疗疟疾的青蒿素类增强型药物组合物

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种预防或治疗疟疾的青蒿素类增强型药物组合物。本发明实验证明PfEMP1过表达可增强DHA的抗疟效果，故联合应用促进PfEMP1表达的试剂和DHA在抗疟方面具有协同增效作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种预防或治疗疟疾的青蒿素类增强型药物组合物，具体涉及双氢青蒿素与促进PfEMP1表达的试剂的联合应用在制备治疗疟疾的药物组合物中的应用。

背景技术

疟疾是严重威胁人类健康和生命安全的重大传染病，在全世界91个国家和地区传播流行，为世界三大公共卫生问题之一。据WHO 2017年11月发布的“世界疟疾报告”，2016年全球约有2.16亿疟疾病例，44.5万人死于重症疟疾。疟疾高风险人群包括婴儿、5岁以下儿童、孕妇及免疫力低下人群，三分之二以上的疟疾死亡病例发生在5岁以下儿童。虽2010-2015年全球5岁以下儿童疟疾死亡率下降了29％，但每2分钟仍有1名儿童死于重症疟疾。

恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)是致病性最强的疟原虫，在人体内分红外期和红内期2个发育阶段，红内期是主要的致病阶段，疟疾的临床症状多发生在此期，自然感染后的获得性免疫保护也发生在这个阶段。通过杀死或减少致病的红内期疟原虫可有效减少疟疾病发率或死亡率，因此，针对疟疾红内期的基础研究和疫苗研发始终是抗疟研究领域的研究热点。

既往研究认为，青蒿素类药物可选择性杀灭红内期疟原虫，其作用主要是干预疟原虫的膜系结构，影响表膜及线粒体功能，阻断宿主红细胞为其提供足够的营养，从而达到抗疟目的。青蒿素类药物对疟原虫配子体也具有杀灭作用，能够快速杀灭早期配子体，抑制各期配子体，对未成熟配子体可起到中断其发育过程的作用。

双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)对疟原虫有快速高效的杀灭作用，其可以杀死红细胞内早期疟原虫，从而阻止疟原虫发展到更成熟的阶段。

恶性疟原虫红细胞膜蛋白1(PfEMP1，Plasmodium falciparum erythrocytemembrane protein 1)是一个相对分子质量在200000-400000之间的蛋白家族，其分子包含1个氨基末端区段(N-terminal segment，NTS)、若干个Duffy结合样结构域(duffy bindinglike domain，DBL)、若干个富含半胱氨酸间隔区、1个跨膜区、1个C2结构域和1个C-末端区段。PfEMP1由恶性疟原虫的var基因编码，1个恶性疟原虫染色体基因组有多达60个var基因拷贝，但每个生长周期仅有1个var基因最终获得表达，var基因可分为A、B、C 3大群，众多的var基因导致PfEMP1的高度变异。寄生恶性疟原虫的红细胞与正常红细胞之间会发生黏附，产生所谓的“玫瑰花结(rosetting)”现象，这是造成患者微血管阻塞进而导致重症疟疾(如脑型疟)的一个重要原因，PfEMP1作为疟原虫的一个配体参与了“玫瑰花结”的形成。PfEMP1能与血液中多个蛋白以及红细胞膜上的一些受体结合，如纤维蛋白原、白蛋白、血型A和B抗原、硫酸乙酰肝素和补体受体1等，从而使细胞间发生黏附，PfEMP1氨基端的NTS-DBL1α片段在“玫瑰花结”形成中起关键作用。研究显示，能够瓦解“玫瑰花结”的抗体与抗重症疟疾具有相关性，发生重症疟疾的患者体内缺乏瓦解“玫瑰花结”的抗体，而NTS-DBL1α片段所激发的抗体就具有这种瓦解“玫瑰花结”的能力，且对寄生红细胞具有调理作用。

至今还未见双氢青蒿素与PfEMP1蛋白在治疗疟疾中的联合作用。

发明内容

本发明利用var基因过表达虫株8D5，该虫株是敲除3D7虫株PfSETvs基因的虫株，其可做为pfEMP1过表达虫株。本发明利用该虫株检测了DHA的杀伤作用：DHA处理后，var基因过表达株IC50较野生型降低，说明pfEMP1过表达可增强DHA的抗疟效果。基于此，本发明的目的在于提供一种包括促进PfEMP1表达的试剂、双氢青蒿素的治疗疟疾的药物组合物。