[发明专利]布瓦西坦及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种由以下式B-R所示的布瓦西坦中间体的制备方法，其包括：

(1)使式B-P所示的化合物与拆分试剂反应制备得式B-Q所示化合物；和

(2)使式B-Q所示化合物转化为式B-R所示的布瓦西坦中间体；

其中所述拆分试剂为具有下式(I)的(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺类化合物，

式(I)中R1、R2和R3彼此独立地为H、CH3或Ts，且R1、R2和R3不同时为Ts。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述拆分试剂选自1S,2S-环己二胺、1S,2S-N,N-二甲基-1,2-环己二胺、(1S,2S)-N1,N1,N2,N2-四甲基环己烷-1,2-二胺和N-((1S,2S)-2-(二甲氨基)环己基)-4-甲苯磺酰胺或其任意组合。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述式B-P所示的化合物与拆分试剂的摩尔比为1：(0.8～1.5)，优选为1:1。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中步骤(1)包括：

a.将式B-P所示的化合物与拆分试剂溶于拆分溶剂中，在拆分温度下使固体溶解以获得澄清溶液，使溶液降温析晶，分离出晶体得到式B-Q所示化合物的固体粗品；

b.将所述固体粗品在重结晶溶剂中重结晶，分离出晶体得式B-Q所示化合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述拆分溶剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚、四氢呋喃(THF)、乙腈、乙酸乙酯(EA)、乙酸异丙酯(IPAC)、异丙醇和二甲醚(DME)或其任意组合。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中所述拆分溶剂的体积与式B-P所示化合物的质量之比为(1-30)mL:1g，优选为(1-10)mL:1g，更优选体积质量比为(3-6)mL:1g。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其中所述重结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二甲醚或其任意组合，优选选自乙酸异丙酯、乙腈、乙酸乙酯和二甲醚或其任意组合。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其中所述重结晶溶剂的体积与式B-Q所示化合物的质量之比为(1-30)mL:1g，优选为(1-10)mL:1g，更优选体积质量比为3mL:1g。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中步骤(2)包括：在反应溶剂中，在酸的存在下，将式B-Q所示化合物转化为式B-R所示的布瓦西坦中间体。

10.根据权利要求9所述的制备方法，步骤(2)中所述的酸为稀盐酸、三氟乙酸或其组合。

11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。

12.一种布瓦西坦的制备方法，其包括：

根据权利要求1至11中任一项所述的方法制备式B-R所示的布瓦西坦中间体；和使式B-R所示的布瓦西坦中间体氨化为布瓦西坦。