[发明专利]7-羰基星孢菌素构象异构体的制备和应用

说明书

本发明公开了一种如结构式I、II所示的7‑羰基星孢菌素构象异构体的制备方法和应用。本发明提供的化合物可用于开发治疗肿瘤等相关疾病的药物。本发明7‑羰基星孢菌素构象异构体可由放线菌大米固体培养基发酵产生，或者通过氧化星孢菌素获得，在适当的pH值下两种构象异构体可以互相转化，但在pH中性条件下可以稳定存在。本发明7‑羰基星孢菌素构象异构体均有较好的抗肿瘤作用，但针对不用的肿瘤细胞株具有明显的活性差异。在应用上可以根据构象异构体在抗肿瘤活性方面的差异，针对不同的疾病对应设计开发预防及治疗癌症相关的药物。

技术领域

本发明涉及放线菌发酵产物制备活性化合物技术领域，具体涉及7-羰基星孢菌素构象异构体的制备和应用。

背景技术

星孢菌素(Staurosporine，STA)最早发现于1977年，是一种广谱的激酶抑制剂，特别是对蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)有强效抑制作用，因此被广泛用于研究PKC在各类细胞信号传导过程中所起的作用。但STA为非选择性激酶抑制剂，限制了其作为临床药物使用。7-羰基星孢菌素于1990年分离得到，研究表明该化合物同样具有明显的PKC激酶抑制活性，但对该化合物的抗肿瘤活性研究很少。公开号为CN 106831898 A的专利说明书公开了一种具有抗肿瘤活性和蛋白激酶抑制活性的A13R-82C化合物。公开号为CN 108586489 A的专利说明书公开了一种具有抗肿瘤活性的7-羰基星孢菌素类化合物(结构式II)，但是没有深入研究其糖环结构变化形成的两种绝对构型化合物对具体癌细胞的抗肿瘤作用。

分子的构象不仅影响化合物的物理和化学性质，而且还对一些生物大分子(如蛋白质、酶、核酸)的结构和性能产生影响。许多药物分子的构象异构与药物生物活性密切相关，药物受体一般只与药物的药效构象结合并发挥作用，而药物的非药效构象异构体很难与药物的受体结合，通常低效或无药效。例如，抗篾颤麻痹药物多巴胺作用于受体的药效构象是对位交叉式。不同肿瘤细胞对同种分子构象、同种肿瘤细胞对不同分子构象的响应均是难以预期的。

发明内容

针对本领域存在的不足之处，本发明首次发现并研究了7-羰基星孢菌素的构象异构体，通过两种构象异构体对多种肿瘤细胞株的抑制效果测试发现，构象异构体对不同肿瘤细胞株(包括导致同一种癌症的不同肿瘤细胞株)表现出的抑制效果不尽相同，对一些肿瘤细胞株表现出相同或相近的抑制效果，但对前列腺癌细胞株PC3和人转移胰腺癌细胞株AsPC-1，椅式构象结构(结构式(II)化合物)要比船式构象(结构式(I)化合物)有更强的作用效果；而对卵巢癌顺铂耐药细胞株A2780船式构象结构(结构式(I)化合物)要比椅式构象(结构式(II)化合物)有更强的作用效果。上述结果提示7-羰基星孢菌素在抗肿瘤方面的应用上可以根据不同构象异构体在抗肿瘤活性方面的差异，针对不同原因的疾病(如虽然是同种癌症，但由不同肿瘤细胞株引起)设计开发预防及治疗癌症相关的药物。

本发明提供了一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制耐顺铂卵巢癌细胞株A2780增殖的药物中的应用，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(I)所示：

本发明还提供了一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制前列腺癌细胞株PC3增殖的药物中的应用，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(II)所示：

本发明还提供了上述结构式(II)所示的化合物在制备抑制人转移胰腺癌细胞株AsPC-1增殖的药物中的应用。

如结构式(I)、(II)所示的两种化合物区别在于糖基六元环的构象不同，结构式(I)为船式构象，结构式(II)为椅式构象。

如结构式(I)、(II)所示的两种化合物在pH中性条件下均可以稳定存在，在适当的酸碱条件下可以互相转化。