[发明专利]一种含白蛋白和阳离子两亲性化合物的脂质体

说明书

本发明提供一种含有白蛋白和阳离子脂质体的组合物，所述白蛋白包裹在所述阳离子脂质体的外部，所述阳离子脂质体含有阳离子两亲性脂质、中性脂质和活性成分，所述活性成分选自可以制备成脂质体的任何药物。所述组合物不影响阳离子脂质体后续的分布，不降低阳离子脂质体的靶向性和疗效，还极大地降低了阳离子脂质体的毒性，安全性大大提高。所述组合物制备工艺简单，便于工艺条件控制和批量放大。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含白蛋白和阳离子脂质体的组合物。

背景技术

阳离子脂质体是粒子表面荷正电的脂质体，其脂质双层通常由阳离子两亲脂质和中性脂质组成。其中阳离子两亲脂质为一个带正电荷的头基团(亲水基团)连接在一个疏水基团上，头基团一般是带有一个或数个氨基的长链胺类基团，疏水基团则主要有两类：脂肪酰链和胆固醇环。阳离子两亲脂质选自(2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化铵(DOTAP)、(2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二油氧基-3-二甲基氨基丙烷(DODAP)、双十烷基二甲基溴化铵(DDAB)、O-[(N,N-二甲基氨基乙基)-氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐(DC-chol)等。

阳离子脂质体两个主要用途为基因药物的非病毒载体和抗肿瘤药物载体。肿瘤新血管内皮细胞带负电荷，与阳离子两亲性物质有很强的亲和性。利用阳离子脂质体靶向肿瘤新生血管的特点，携带抗细胞毒药物到达新生血管内皮细胞，达到抑瘤作用。但由于阳离子磷脂毒性较大，限制了它的临床应用。目前正在研究的阳离子脂质体有以下几种，分别进行到了临床前或临床研究的不同阶段，均尚未进行临床III期，更无产品上市：伊立替康阳离子脂质体EndoTAG-2，Ⅰ期临床；肿瘤造影剂阳离子脂质体LipoRed，Ⅱ期临床；甲氨蝶呤阳离子脂质体Endo-MTX，临床前；紫杉醇阳离子脂质体EndoTAG-1，Ⅱ期临床结束。对于这些临床试验，研究者尚未公开所用阳离子脂质体是否会导致严重副反应以及如何解决。

Carsten Mundus等人的专利US7794747B2公开了利用DOTAP、1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)、紫杉醇制备阳离子脂质体。本申请发明人重复上述方案，然而在动物试验的过程中，经静脉快速给药时，大量受试动物迅速窒息抽搐死亡，解剖结果显示，动物的肺部出现密集血点，发生了肺部栓塞。但是，专利US7794747B2并未意识到该问题，也没有记载解决这一问题的技术方案。

本申请发明人分析静脉快速输入阳离子脂质体导致肺栓塞的可能原因是：肺部毛细血管内皮细胞富含负电荷，与表面带正电荷的阳离子脂质体有很强的亲和力；阳离子脂质体输入血液后首先迅速富集于肺部并与血管内皮细胞结合，导致肺部血管栓塞。李晨晓等人曾观察了静脉输入多西他赛阳离子脂质体的组织分布(李晨晓.多西他赛阳离子脂质体的研究[D].河北医科大学,2015.)，结果显示静脉输入结束后，大量阳离子脂质体在肺部快速聚集而后下降。本申请发明人在观察静脉注射阳离子脂质体的体内分布情况时也观察到同样现象。这些试验结果有力证实了大量带正电荷的阳离子脂质体与血管内皮细胞结合可能是导致肺栓塞的主要原因。

现有技术公开了多种阳离子脂质体修饰手段，但都聚焦于如何提高靶向性、减轻细胞毒性、增强基因或核酸物质的转染效率等方面，并且对阳离子脂质体的毒性研究基本都停留在培养细胞等体外模型阶段，尚未对阳离子脂质体快速静脉输注到动物体内的血管栓塞风险予以足够的重视。因此，有必要寻找一种技术手段来降低阳离子脂质体静脉给药可能带来的血管栓塞风险。