[发明专利]CXorf67在判断肿瘤对DNA损伤药物的敏感性中的应用

说明书

本发明涉及CXorf67在判断肿瘤对DNA损伤药物的敏感性中的应用。具体地，本发明提供了一种CXorf67基因、mRNA、cDNA、或蛋白或其检测试剂在检测肿瘤细胞对DNA损伤修复抑制剂药物的敏感性中的用途。

技术领域

本发明涉及肿瘤学和诊断领域。更具体地，本发明涉及CXorf67在判断肿瘤对DNA损伤药物的敏感性中的应用。

背景技术

细胞中DNA的双链断裂(double strand breaks，DSBs)是细胞面临的最严重的一种DNA损伤，DNA双链断裂修复一般根据有无同源序列参与分为两种。一种是经典的非同源末端连接(classical non-homologous end joining,cNHEJ)，这是不依赖于同源序列的，主要在细胞周期的G0/G1期发挥作用。另一种是重组(homologous recombination,HR)修复通路，这是一种无错修复，主要在细胞周期的S/G2期利用细胞里面的同源DNA作为模版来修复断裂的DNA。这种同源DNA可以是姐妹染色单体，也可以是同源染色体或是异位染色体上的序列。

Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors(PARPi)是最近发现的一个可以利用协同致死杀死癌细胞的药物。Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)有17个家族成员，它们是一类核蛋白，其中PARP1和PARP2是主要的参与DNA损伤响应的蛋白。PARP抑制剂最早在2005年报道可以特异杀死BRCA1或BRCA2突变的肿瘤。PARP抑制剂目前有5个，但是它们在PARP-trapping上的能力有很大差异。

CXorf67(chromosome X open reading frame 67)位于染色体的Xp11.22位置，只有一个外显子，没有内含子，编码503个氨基酸。CXorf67是未知功能的蛋白，主要定位于核内，通过网站预测，没有已知的结构域，大部分是无序的。

HR修复通路缺陷的肿瘤是一种对PARP抑制剂非常敏感的肿瘤。PARP抑制剂阻断了DNA单链断裂修复时，DNA复制产生双链，如果肿瘤细胞的HR修复缺陷就会导致细胞死亡；而正常的细胞有完整的HR修复，所以不会被杀死。

室管膜瘤(Ependymoma，EPN)是发生在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中的神经上皮恶性肿瘤，在儿童和成人中都有发生。EPN主要发生在三个位置：幕上(supratentorial，ST)、后窝(posterior fossa，PF)和脊柱(spinal，SP)。2015年的研究通过DNA甲基化的分析，将这三个位置的室管膜瘤进一步进行了分子亚型的分类，ST包括ST-SE、ST-EPN-YAP1和ST-EPN-RELA；PF包括PF-SE、PFA和PFB；SP包括SP-SE、SP-MPE和SP-EPN。PFA主要发生在婴儿和幼儿(平均年龄3岁，范围0-51岁)，预后很差；PFB主要发生在青少年(平均年龄30岁，范围10-65岁)，预后较好。

室管膜瘤中的PFA亚型主要发生在儿童的后脑部位，预后较差，目前以手术和放疗为主，缺少有效的药物治疗。

因此，本领域迫切需要开发增强HR修复通路缺陷的肿瘤对DNA损伤药物敏感性，从而更有效治疗HR修复通路缺陷的肿瘤的新靶点。

发明内容

本发明的目的就是提供增强HR修复通路缺陷的肿瘤对DNA损伤药物敏感性，从而更有效治疗HR修复通路缺陷的肿瘤的新靶点。

本发明第一方面提供了一种CXorf67基因、mRNA、cDNA、或蛋白或其检测试剂的用途，(i)用作检测肿瘤细胞对DNA损伤修复抑制剂药物的敏感性的标志物；和/或(ii)用于制备检测肿瘤细胞对DNA损伤修复抑制剂药物的敏感性的诊断试剂或试剂盒。

在另一优选例中，所述DNA损伤修复抑制剂药物包括PARP抑制剂。