[发明专利]氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物或其药用盐，结构如下所示：式中各取代基定义详见说明书。本发明的氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物具有抑制人结肠癌细胞HCT116和人膀胱癌细胞T24的活性，可用于制备抗肿瘤的药物。本发明为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种新的具有抗肿瘤活性的氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物及其应用。

背景技术

喜树碱(camptothecin，CPT)是一种从喜树中提取获得，具有喹啉环的天然生物碱。研究发现，喜树碱是最重要的一类拓扑异构酶I抑制剂，对多种人肿瘤细胞株表现出优异抗肿瘤活性。多年的结构优化研究得到了一大批具有开发价值的衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。

含氟药物是药物分子中一类特殊的结构，氟原子引入后可以改变分子的理化性质，提高代谢稳定性。氟原子策略在喜树碱结构优化中也得到了广泛应用，获得了两个处于临床研究的候选药物Exatecan和Diflomotecan。黄小根等以10-羟基喜树碱为原料，制备出10-二氟甲基喜树碱类化合物，具有较佳的抗肿瘤活性(申请号为201810497805.X，公开号CN108690036A)。张万年等以喜树碱及其衍生物为原料，制备出一类氟取代E环喜树碱类似物，其中活性最好的化合物7-环己基-21(S)-氟代喜树碱(7-cyclohexyl-21(S)-fluorocamptothecin)具有优秀的体内外抗肿瘤活性(Z.Miao,et al.The Journal ofMedicinal Chemistry,2013,56(20):7902；申请号：201210043429.X，授权公布号CN103288842B)。

尽管7-环己基-21(S)-氟代喜树碱具有优秀的抗肿瘤活性，但其也存在水溶解较差的缺点。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物。

本发明的第二个目的是提供一种所述氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物在制备抗肿瘤、抗真菌、抗病毒或拓扑异构酶I抑制剂的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种氨基甲酸酯类氟代喜树碱类化合物或其药用盐，结构如下所示：

式I中，R₁、R₂各自独立地选自以下基团：氢、未取代或取代的支链或直链的C1～C20烷基、支链或直链的全氟C1～C20烷基、环烷基、未取代或被1～5个C1～C20烷基取代的C4～C40芳基、未取代或被1～5个C1～C20烷基取代的C4～C40杂芳基；

所述取代的支链或直链的C1～C20烷基是指烷基上的至少一个氢被羟基、卤素、COR₃、苯基、氰基、硝基取代的基团，R₃为支链或直链的C1～C20烷基；

或，R₁、R₂与C或杂原子N、O、S中的至少一个组成C2～C16的环。