[发明专利]小分子化合物MLN4924与IFNα组合在抗HBV中的应用

说明书

本发明提供一种小分子化合物MLN4924与IFNα组合在抗HBV中的应用。本发明利用可稳定表达HBV病毒颗粒的HepG2.2.15细胞作为细胞模型，选用效率高，毒性小且经过较多实验室及临床研究验证的小分子化合物MLN4924与IFNα组合，来阻断细胞类泛素化(Neddylation)通路，通过实验证明已在临床人体试验中有较好表现的抗肿瘤小分子化合物MN4924与IFNα组合后具有较强的抗HBV活性。由于MLN4924在抗肿瘤领域具有较长的前期实验室及临床试验经验，药物作用效果强，可大规模生产，从而具有较大的潜力成为高效抗HBV药物。本发明为抗HBV的药物研究建立新的靶标及研究思路。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及小分子化合物MLN4924的新用途，尤其涉及小分子化合物MLN4924与IFNα组合在制备抗乙型肝炎病毒(HBV)药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种小型的、有包膜的双链DNA病毒，属嗜肝病毒科家族。慢性HBV感染(CHB)仍然是世界范围内的主要公共卫生问题。尽管目前的乙肝疫苗对于防治HBV感染较为有效，但其在乙肝高流行地区的覆盖率仍不令人满意。据统计，到目前为止全世界约有2.5亿人感染HBV，其中75％位于亚洲，12％位于非洲。慢性HBV患者发生肝硬化、肝衰竭和肝癌的风险较大约15％～40％。每年全球大约有75000人死于慢性HBV感染相关的并发症，包括肝硬化、肝衰竭和肝癌。同时CHB也是肝细胞肝癌(HCC)发生的最主要病因，就癌症死亡率而言，HCC已至全球第三。目前临床上公认的的CHB主流治疗药物包括干扰素(IFN)以及长期口服的核苷/核苷酸类似物(NAs)。虽然这些药物可以降低肝功能失代偿及肝癌的发生率、改善生存率，但他们带来的副作用不容小觑。IFN的药物毒性较大导致其在临床上使用受限，NAs面临病毒耐药的问题。目前临床上HBV治疗达成的共识是追求功能性治愈，而功能性治愈最重要的要求是乙肝表面抗原(HBsAg)清除。但上述IFN对HBsAg作用较弱，NAs则对HBsAg基本无效。因此，目前亟需开发抗HBV的新药及治疗方案。

NEDD8参与的生化反应过程neddylation通过一系列独特的活化酶级联反应过程，最终使NEDD8与底物蛋白结合，完成蛋白质的修饰。Cullin家族蛋白作为重要的泛素系统底物连接蛋白，直接参与底物蛋白泛素化过程的调控。前期国际多项研究揭示Cullin家族蛋白广泛涉及生物体发育、细胞周期调控、DNA损伤修复以及肿瘤发生等过程。然而，Cullin蛋白组成的泛素E3复合体也被许多病毒蛋白所劫持，特异性的促进宿主蛋白降解进而促进病毒复制与传播。病毒蛋白识别泛素E3复合体的现象普遍存在于DNA病毒和RNA病毒中，成为国际公认的新型抗病毒疫苗与药物研究靶点。

小分子化合物MN4924(英文名为Pevonedistat)能够特异性的结合Nedd8活化酶(NAE)，破坏Ned8分子的正常传递，从而阻断了Neddylation修饰激活Cullin蛋白参与的泛素复合体，抑制癌细胞的增生。该化合物被美国国家癌症研究中心(NCI)作为重要的候选抗肿瘤药物进行Ⅰ和I/III期人体临床试验研究，但至今尚未报道该肿瘤抑制剂MN4924在HBV上的临床试验研究。

发明内容

本发明的目的的是弥补现有抗HBV药物的缺陷，增加乙肝治疗手段的多样性，提供一种小分子化合物MN4924与IFNα组合物在制备抗HBV药物中的应用。所述小分子化合物MN4924的分子式：C₂₁H₂₅N₅O₄S；结构式为：

组合物中小分子化合物MN4924与IFNα的浓度分别为：250nM MLN4924与250U IFNα，或250nM MLN4924与1000U IFNα。