[发明专利]TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用

说明书

本发明公开了一种TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过在大剂量电离辐射后过表达隐窝静止期干细胞内的TIGAR蛋白，在清除辐射引起的损伤性ROS的同时，可以保留细胞内的增殖相关ROS信号，从而有效促进肠隐窝静止期干细胞增殖，通过促进隐窝静止期干细胞增殖可以用于救治大剂量电离辐射引起的放射性胃肠综合征。并且即使在核事故发生24hr(辐射暴露24hr)后增加隐窝静止期干细胞内TIGAR蛋白表达，依然可以有效救治放射性胃肠综合征。

技术领域

本发明涉及一种TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中 的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

人体的肠道组织是辐射损伤的重要靶组织之一。生理状态下，人体的肠上 皮在肠道干细胞的驱动下快速新陈更替，小肠隐窝干细胞高速增殖的特性导致 其极易遭受辐射损伤，从而失去原有的复制、分裂功能。干细胞分裂的停滞将 导致上皮失去细胞更新的来源，从而导致肠上皮的完整性遭受严重破坏，肠绒 毛断裂、脱落，失去屏障功能与吸收功能。小鼠腹部受到剂量大于15Gy的X 射线(或γ射线)照射，会在照射后一周内出现肠上皮损伤导致的严重腹泻、 营养吸收障碍、体重减轻等症状，并在照射后10天内死于上述症状导致的放射 性胃肠综合征。

现有与放射性胃肠综合征救治相关的技术主要有：

1、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)腹腔注射给药，可以提高13Gy受照小鼠的存 活率。但是救治效果与照后给药的时间密切相关。照射后2hr内给药，小鼠的 存活率大于50％，然而照射后24hr给药，小鼠的存活率低于30％，效果不尽 理想。造成上述现象的原因是：3,3'-二吲哚甲烷(DIM)主要通过促进DNA损 伤修复来提高肠道干细胞的存活率，而电离辐射引起的DNA损伤只有在1-2hr 之内被成功修复才有助于提高干细胞的存活率，当3,3'-二吲哚甲烷(DIM)在 照射后24hr给药时，细胞的DNA损伤修复过程已经结束，未能成功修复的细 胞已经不可逆地启动了凋亡程序，此时药物无法有效减少肠道细胞死亡与肠上 皮崩溃，进而无法显著改善受照射小鼠的存活率。并且，3,3'-二吲哚甲烷(DIM) 腹腔注射给药救治的小鼠，受到的辐射剂量是13Gy，对于15Gy以上的剂量， 防护效果预计会较13Gy更弱；

2、口服富氢水保护肠道菌群，或使用肠道菌群移植等生物活性制剂以减轻 放射性肠损伤以及利用肠道菌群代谢物中的戊酸对抗肠道辐射损伤。上述给药 手段均针对肠道的微生物微环境，缺乏肠道干细胞靶向性与特异性，因而发挥 作用较慢，可用于照射前的预防性给药，但不适合照后的救治，照射后给药的 救治效果均不甚理想；

3、传统抗氧化剂类。一些天然抗氧化剂及人工合成类抗氧化剂，如天然多 酚化合物、含硒化合物等，可发挥清除活性氧(reactive oxygen species,ROS)， 促进DNA修复的效果。然而，上述化合物同样缺乏干细胞靶向性与特异性。 不仅如此，上述抗氧化剂非特异地清除了损伤性ROS和增殖相关的ROS信号， 而增殖相关ROS信号对于促进干细胞的增殖不可或缺，增殖相关ROS的清除 一定程度上抑制了肠道干细胞增殖。因此，由于非特异性地清除了增殖相关 ROS，上述抗氧化剂并无法有效促进肠隐窝干细胞增殖。

尽管照射前预防性给药可以在一定程度上减轻辐射导致的干细胞损伤与肠 上皮破坏，但核事故与恐怖袭击通常具有不可预见性，而现有的照射后治疗措 施均难以逆转辐射导致的肠道干细胞不可逆死亡(因为增殖迅速的肠道干细胞 对电离辐射特别敏感，在照射后6-12hr就会不可逆地进入细胞凋亡程序，此时 大多数药物还来不及到达这些敏感的细胞内，也还来不及发挥作用。)，从而无 法有效救治放射性胃肠综合征患者。因此，迫切需要开发出可用于照射后救治 的全新的治疗策略。