[发明专利]一种人工生物瓣膜及其制备方法

说明书

本发明提供了一种人工生物瓣膜及其制备方法，人工生物瓣膜包括支架和附着在支架上的功能化生物组织材料；功能化生物组织材料为通过共价键连接有活性基团和功能分子或基团的生物组织。本发明通过在生物瓣膜表面共价修饰高嫁接度的活性基团和功能分子或基团改善抗血栓和抗钙化功能，制得的人工生物瓣膜不含有醛基残留，生物相容性佳，力学性能适宜，且具有良好的稳定性，可满足经导管介入的生物瓣膜的使用性能要求。

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种人工生物瓣膜及其制备方法。

背景技术

瓣膜控制着人体内血流的方向，是人体的重要器官，瓣膜疾病的发生严重影响着患者的生活质量和生命安全。人体的瓣膜主要分为位于心脏处的心脏瓣膜和分布在全身静脉中的静脉瓣膜两大类。心脏瓣膜通过连续的开启和关闭来控制血液的单向流动，一旦发生病变或损坏，将阻碍正常血液循环，从而增加心脏负担，甚至导致心力衰竭。静脉瓣膜通过向心单向开闭保障静脉输送血液向心性流动，若静脉瓣膜功能异常，将导致静脉血液返流，造成静脉高压，临床表现为浅静脉迂曲扩张、组织水肿、皮肤脂质硬化、局部色素沉着以及静脉性溃瘍形成等。对于大部分瓣膜病患者，常规传统的治疗方法虽可以暂时控制病情，但无法从根本上解决瓣膜功能丧失的问题，存在着易复发、易恶化的高危风险，所以最终都需要进行瓣膜置换术治疗，使用人工生物瓣膜替代原生病变瓣膜，维持体内血液的正常流动。

人工生物瓣膜可以被安装在输送系统上，经皮经导管输送到瓣膜病变部位，从而完成人工生物瓣膜置换。经导管人工生物瓣膜置换方式符合微创治疗的理念和技术，极大的降低手术风险和手术难度，缩短术后恢复期。

近年来的临床试验已经证明经导管心脏瓣膜的有效性和安全性。目前植入的人工心脏瓣膜的寿命短于原生瓣膜，植入后容易出现瓣叶血栓和瓣叶钙化问题。临床数据表明，人工心脏瓣膜的瓣叶血栓可发生在整个植入期，发生率在15％-40％之间，人工心脏瓣膜的瓣叶和支架存在内窦区，体外流体力学模拟实验表明此区域血流速度明显低于瓣膜中心区域，易造成血流阻滞，从而延长血液与瓣叶的接触时间，瓣叶作为生物瓣膜中和血液接触的最主要部件，是血栓形成的一个重要诱因。瓣叶通常使用异种生物组织制备，该组织中含有大量胶原蛋白，它通过促进血小板的黏附激活和凝血因子的局部富集，从而引起瓣叶血栓。人工心脏瓣膜钙化一般出现在植入十年后，钙化导致瓣叶变硬发脆，产生开合障碍甚至破损，病人甚至需要进行二次瓣膜植入手术。目前临床上所使用的经导管生物瓣膜中的瓣叶材料来源于戊二醛固定的生物组织，戊二醛交联方式因为醛基残留、不稳定交联以及炎症反应等，会进一步促进钙化的发生。针对戊二醛交联生物瓣膜的钙化问题，爱德华兹的技术和美敦力的技术有一定的有益效果，但不能彻底消除戊二醛交联带来的醛基残留、不稳定交联和生物相容性差等问题，进一步这些技术并没有缓解血栓问题。一些其他化合物例如环氧化合物、EDC、京尼平用来交联生物瓣膜，虽然可以改善生物相容性和钙化问题，但同样不能解决血栓问题，因此现有技术无法同时解决经导管生物瓣膜容易发生血栓和钙化的问题。

经导管深静脉置换术的理念最早于1981年由美国Dotter教授提出，随后国外多个研究中心利用不同材质、不同结构的瓣膜和支架对该项技术进行研究。Uflacker等利用聚醚聚氨酯膜构成的单瓣式静脉瓣膜，经皮释放至实验动物猪的下腔静脉内；Gomez Jorge等利用戊二醛鞣化处理的牛颈静脉构建静脉瓣膜，通过经皮内的方式释放至实验猪的下腔静脉或骼静脉；Pavcnik等利用无免疫原性的猪小肠黏膜下层构建瓣膜，经导管释放至羊颈静脉，并进行了部分临床试验。虽然这些方法均获得一定成效，但目前仍没有大规模应用于临床的产品。最主要原因是植入一段时间后出现移植瓣膜部位的血栓堵塞。静脉血流速度相对缓慢，血液在瓣叶材料上的驻留时间较长，另外在瓣叶关闭时，瓣叶与支架之间容易在正常血流的上游侧形成局部血流阻滞，同样会延长血液与局部瓣叶材料的接触时间，造成血栓的发生几率提高。