[发明专利]一种兽用褪黑素缓释植入剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种兽用褪黑素缓释植入剂及其制备方法与应用，属于兽药技术领域。本发明所述缓释植入剂由褪黑素10%～30%，生物相容性材料30%～90%，亲水性释放调节剂0%～60%组成。本发明通过体外释放试验和动物试验证明，本发明提供的缓释植入剂首先能够达到长效缓释褪黑素的目的，提升褪黑素的生物利用度；其次，可以有效降低奶山羊体细胞数，大大缩短治疗奶山羊乳腺炎的时间，提高羊奶质量。本发明在缓释植入剂生产过程中避免有机溶剂的使用，并且确保了其精准的药物含量和生产的可重复性。

发明领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种兽用褪黑素缓释植入剂及其制备方法与应用。

发明背景

褪黑素(Melatonin, MLT) ,又名脑白金或松果体素,是哺乳动物和人类的松果体分泌的一种具有广泛生理和药理作用的神经内分泌激素，不仅和生物节律有关，还与调节免疫力和动物繁殖性能有关，褪黑素具有清除活性氧、抗衰老、抗炎症和增强机体抵抗力的功能。研究报道，人体口服MLT其绝对生物利用度仅15%，个体差异大，在人体内的吸收也很不稳定，首过效应明显，服用同一剂量的MLT在不同个体中可有10-20倍的差异表现。MIL经口服进入体内后经被动扩散吸收入血，其仅与血浆蛋白结合，结合率约33%，其结合非常疏松且不饱和。褪黑素口服吸收具有部位特异性，而且其生物利用度与剂量有关，MLT不同给药途径其生物利用度有明显差异。

近年来，褪黑素在畜禽中的应用越来越多，诸多研究报道了通过不同外源褪黑素处理方式，并探究褪黑素在体内的分泌规律和代谢速率，可以证明在奶牛养殖过程中，使用褪黑素抗氧化复合物可以提高产后奶牛的情期受胎率，降低奶牛体细胞数，提高牛奶品质。生物抗氧化剂具有一定的抗氧化能力和杀菌功能，可以提高机体免疫力，降低原奶中的体细胞数，降低乳房炎发病率，而褪黑素是一种强效抗氧化剂。研究表明，皮下注射4.46mg褪黑素对于体细胞数在30万～100万个/m L的高产奶牛体细胞降低更明显，下降幅度为16万～30万个/m L，褪黑素还缩短了乳房炎治疗时间，降低了乳房炎奶牛患酸中毒和酮病的风险，且皮下注射效果要明显优于饲喂的效果。奶牛在遭受应激时，皮质醇分泌量会增多，抑制机体的免疫功能，出现免疫器官萎缩，对疾病的抵抗能力下降。而研究发现，褪黑素可以降低皮质醇浓度，从而减少皮质醇对免疫的抑制作用。有研究发现，过表达AANAT山羊体内具有更高的褪黑素水平，通过调控巨噬细胞自噬，具有更好的抗炎症能力。专利CN104784171B指出一定浓度的褪黑素可以有效降低奶牛体细胞数，提高牛奶质量。基于以上背景，可以充分说明褪黑素对奶牛乳房炎具有一定的治疗作用，并且可以提高奶牛的抗炎症能力，可以作为一种添加剂来控制奶牛体细胞数。

目前，在畜禽中，主要褪黑素的给药方式为灌服、饲喂或皮下注射，该类方式虽然快捷方便，但仍然存在很大的问题。首先灌服或者饲喂方式给药，会使药物的吸收利用容易受消化道环境的影响，比如瘤胃微生物的影响；其次由于褪黑素半衰期较短，灌服或饲喂影响其生物利用度；再则皮下注射给药，每次注射本身就是一次应激和痛苦，且剂量不容易掌握。基于此，本发明提供了一种兽用褪黑素缓释植入剂及其制备方法和应用。

发明内容

为解决现有技术不足之处，本发明的目的在于提供一种兽用褪黑素缓释植入剂及其制备方法与应用。

为实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

首先，本发明提供一种兽用褪黑素缓释植入剂，所述缓释植入剂由以下重量百分比的原料组成：褪黑素10%～30%，生物相容性材料30%～90%，亲水性释放调节剂0%～60%组成。

进一步地，作为一种兽用褪黑素缓释植入剂的优化，所述生物相容性材料为聚己内酯、医用聚酐或乙烯/醋酸乙烯酯共聚物中的一种；所述聚己内酯的重均分子量为40000，医用聚酐的重均分子量为80000，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的重均分子量为60000。

进一步地，作为一种兽用褪黑素缓释植入剂的优化，所述亲水性释放调节剂为明胶或聚乙二醇；所述明胶的重均分子量为100000，聚乙二醇的重均分子量为1000-4000。