[发明专利]4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物在制备HIV-1表达抑制剂的应用

说明书

本发明公开了生物活性分子4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺及其衍生物对HIV‑1表达抑制剂中的应用。本发明发现4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺在很宽的药物浓度范围内均对细胞无明显毒性，对HIV‑1的EC50低至23.26μM，证明了4‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡唑‑5‑胺可以作为一种十分安全、有效、广谱、特异地抗HIV‑1HIV‑1潜伏感染再激活抑制剂，为开发更多抗病毒药物提供了新型靶点和药物研发方向。

技术领域

本发明化合物的新应用，特别涉及生物活性分子4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物对HIV-1表达抑制剂中的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病的致病病原体。当前针对HIV-1感染，主要采用联合抗病毒疗法对病毒进行压制。由于这种压制作用发挥时间比较短，因此病人需要终身服药。一旦停止药物作用，病毒血症便会在极短的时间内迅速反弹。当前的抗病毒药物大多直接作用于病毒。然而也存在着众多的副作用。并且这些药物都无法调动宿主细胞的胞内免疫系统对病毒进行主动压制，也无法做到将所有整合的病毒进行永久的沉默。科学家们相继提出了多种功能性治愈治疗策略，包括了“shock and kill”和“block and lock”等。然而这些策略目前依然处于体外验证阶段，大量的临床数据表明，尚无有效的潜伏感染激活剂和潜伏感染永久沉默剂可以在临床实践当中得到很好的验证。

HIV-1的LTR是病毒启动子所处的位置。对HIV-1潜伏感染的机制研究发现，LTR上存在大量的抑制性表观遗传学修饰可以显著的压制HIV-1的表达和限制HIV-1的再激活。这些修饰多为宿主细胞主动攻击导致的病毒沉默。因此，充分的调动宿主胞内免疫，直接作用于HIV-1的LTR将有望充分的打开或永久的关闭HIV-1的表达。同时结合强力有效的免疫监控，开发新型的药物作用于HIV-1启动子，将有望将病毒充分的激活并被杀灭。对于难以激活的病毒，可以用化合物处理将病毒永久沉默。无论是激活病毒还是永久沉默病毒，都要求我们开发新型的药物。

4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-amine)结构式为：

目前针对LAP的抑制剂报道甚少，LAP抑制剂对HIV-1的压制作用更加极少被发现。当前未有研究报道4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺具有抗HIV-1感染及治疗等相关应用。

发明内容

本发明的目的在于提供4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为低毒安全HIV-1潜伏感染抑制剂的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物在制备HIV-1潜伏感染再激活抑制剂的应用。

进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活为介导因子介导激活。

更进一步地，上述介导因子介导激活为Tat因子介导的病毒激活。

进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂包括有效剂量的4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物。

进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂还包括药学上可接受的辅料。

进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂为口服制剂或注射制剂。

更进一步地，上述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述注射制剂为注射液或粉针剂。

进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂其由10％～90％的4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺及其衍生物和10％～90％的药学上可接受的辅料组成。

本发明的有益效果是：