[发明专利]一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法

说明书

本发明涉及一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法，该方法包括下述步骤，将低分子醇类溶剂加入巴洛沙韦玛波酯及其衍生物中，升温至溶解后，析晶，过滤，干燥，即得。该方法所得的纯化产品具有纯度高、粒径分布合适且无静电吸附现象，利于提高药物及其制剂的质量与质量均一性，并利于制剂加工。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法。

背景技术

WHO统计显示，全球每年感染流感的病例数约为300万至500 万，并由此导致约有25万至50万流感感染患者死亡。巴洛沙韦玛波酯(Baloxavir Marboxil)为用于治疗流感的Cap-核酸内切酶抑制剂。该药物于2018年2月23日在日本上市。CN107709321A BaloxavirMarboxil及其活性结构巴洛沙韦。

WO2018030463A1公开了巴洛沙韦玛波酯的纯化方法，该方法通过滴加2次不同浓度的二甲亚砜(DMSO)与水的混合液进行溶析结晶。该方法存在操作繁琐，不适合工业化大生产，且获得的产品粒径偏小，粘附性强，静电强易凝结成小球，流动性差等缺陷，不利于制剂加工和保障药品的质量均一性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法，包括如下步骤：

(1)将低分子醇类溶剂加入到巴洛沙韦玛波酯及其衍生物中，升温，搅拌，溶解；

(2)降温，析晶；

(3)过滤，洗涤，干燥，即得。

本发明所述巴洛沙韦玛波酯衍生物选自CN107709321A、 CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A公开的任一衍生物。本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合，优选为选自甲醇、乙醇中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类溶剂基本上不含水，优选含水量不超过1％。

本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类溶剂：巴洛沙韦玛波酯及其衍生物体积重量比不低于20倍，优选二者的体积重量比为 25-35倍。

本发明的优选技术方案中，所述升温步骤为升温回流。

本发明的优选技术方案中，所述降温选自自然降温或冷却降温的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述析晶为保温析晶，析晶温度为 0℃-40℃，优选析晶温度为0℃-5℃或室温。

本发明的优选技术方案中，所述析晶为梯度保温析晶，优选第一梯度保温温度为20℃-30℃，第二梯度保温温度为0℃-5℃。

本发明的优选技术方案中，所述析晶选自静置析晶或者搅拌析晶的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述淋洗溶剂选自纯化水、离子水的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述干燥步骤采用真空干燥或减压干燥的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述干燥步骤的干燥温度为 30℃-50℃，优选干燥温度为40℃。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：

1、本发明所述的“升温回流”是指升温至溶剂沸点以上产生回流状态。

2、本发明所述“室温”是指自然室温条件，一般是指20℃-30℃。