[发明专利]一种丹曲林钠晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丹曲林钠晶型A及其制备方法。本发明提供的丹曲林钠晶型A纯度高，杂质含量低，操作简单，反应条件温和，容易控制，并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型。

本申请要求于2019年4月18日提交中国专利局、申请号为201910313705.1发明名称为“一种丹曲林钠晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种丹曲林钠晶型A，本发明进一步涉及丹曲林钠晶型A的制备方法。

背景技术

丹曲林钠化学名为1-[[[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮钠盐3.5结晶水，化学结构式如下：

丹曲林钠英文名Dantrolene sodium，在1974年在美国批准上市，原研公司为美国保洁(PG)。丹曲林钠被批准用于治疗恶性高热。恶性高热(malignant hyperthermia，MH)是一种严重的骨骼肌肉代谢亢进综合征，该病发生的机制主要为骨骼肌细胞内的Ca²⁺浓度增加，进而产生致死性的代谢亢进危象。最终导致患者死亡。丹曲林钠是一种直接作用于骨骼肌的肌松剂，通过抑制骨骼肌中的肌浆网释放钙离子，进而抑制肌肉收缩，从而治疗恶性高热。有数据显示，丹曲林钠可将患者的病死率从100％降至5％-10％。由于恶性高热发病率不高，但在没有特效药的情况下病死率高，因此该病属于罕见病，丹曲林钠被形象的称为“孤儿药”即罕见病药。

目前市售的丹曲林钠主要为胶囊剂，少部分为注射剂，在专利号为CN102302461专利中公开一种丹曲林钠晶型，该晶型不稳定，需要开发一种稳定性高的新晶型。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种丹曲林钠晶型A。

本发明的另一个目的是提供制备上述丹曲林钠晶型A的方法。

本发明所述丹曲林钠晶型A是一个结晶水合物，其结构式如式(I)所示：

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型A在8.3±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、16.6±0.2°、27.3±0.2°处有特征吸收峰。

具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型A在4.0±0.2°、8.3±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.9±0.2°、27.3±0.2°处有特征吸收峰。

更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型A衍射峰如说明书附图1所示。

具体地，所述晶型A的差示扫描热分析如说明书附图2所示。

具体地，所述晶型A的热重分析如说明书附图3所示。

另一方面，本发明提供一种制备上述丹曲林钠晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1)将丹曲林钠粗品加入甲醇溶液中，控温20～30℃搅拌、减压过滤；

步骤2)将步骤1)产物真空干燥，得丹曲林钠晶型A。

具体地，步骤1)中甲醇的浓度为50％-100％(v/v),搅拌时间为6～16个小时。

具体地，步骤2)中干燥温度为40～50℃，干燥时间为36～48小时。

此外，本发明还提供了上述丹曲林钠晶型A在制备用于治疗恶性高热的药物中的应用。