[发明专利]一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，该方法以L‑苯丙氨酸为原料，在碳酸钾和碱性水溶液里与苄氯反应得到N,N‑二苄基氨基‑L‑苯丙氨酸苄酯，然后在氨基钠作用下与乙腈缩合，再与苄基氯化镁加成反应，再依次使用硼氢化钠/甲磺酸、硼氢化钠/三氟醋酸试剂还原烯胺与羰基，在手性诱导剂的诱导作用下得到立体选择性产物二苄基氨基‑3‑羟基‑5‑氨基‑1,6‑二苯基己烷，立体选择产物在碳酸钾/四氢呋喃溶液里与二碳酸二叔丁基甲酯反应，使用甲酸铵、钯/炭还原脱苄基，得到中间体BDH，该制备方法立体选择性高，手性产物的非对映体过量(de％)值高，反应步骤短，产品收率高，产生的三废少。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物中间体合成技术领域，具体涉及一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法。

背景技术

利托那韦(Ritonavir)化学名为：(2S,3S,5S)-5-(N-(N(((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑)甲基)氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-(5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷，其结构式为：

利托那韦具有四个手性中心，根据其分子结构，以反合成设计法，可将其分成三个部分：中间体(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷、5-HMT和2-异丙基-4-(((N-甲基)氨基)甲基)噻唑。如下所示：

BDH，即(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷，[CAS NO.]144163-85-9，是生产利托那韦和洛匹那韦的共同关键中间体，也是利托那韦和洛匹那韦的核心片段，其结构式为：

BDH，即(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1,6-二苯基己烷，本身具有3个手性中心，合成的关键在于手性中心的引入。公布号 CN101967130A的专利公开了利托那韦中间体的合成方法，该专利提供了一种合成中间体BDH的方法，(S，Z)-5-氨基-2-(二苄基氨基)-1，6-二苯基己烷-4-烯-3- 酮经过羰基还原、C＝C还原得(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二苄基氨基)-3-羟基-1，6-二苯基己烷，采用叔丁氧羰基BOC保护得(2S，3S，5S)-2-(N，N-二苄基氨基)-3-羟基-5-(叔丁氧基甲酰氨基)-1，6-二苯基己烷，经催化脱掉苄基，得到(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(叔丁氧基甲酰氨基)-1，6-二苯基己烷粗品，经过碱洗，氯化钠洗，再用正庚烷析晶，过滤得湿品，烘干后得到纯品。

本发明针对现有技术中存在的以下技术问题进行方案的设计和研究：(1) 在引入3个手性中心时，无法获取De值高的、立体选择性高的合成方法；(2) BDH生产过程中，存在反应步骤长、产品收率低、产生三废多的问题。

发明内容

为了克服上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，该方法以L-苯丙氨酸为原料，在碳酸钾和碱性水溶液里与苄氯反应得到N,N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯，然后在氨基钠作用下与乙腈缩合，再与苄基氯化镁加成反应得到2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯，再依次使用硼氢化钠/甲磺酸、硼氢化钠/三氟醋酸试剂还原烯胺与羰基，在手性诱导剂的诱导作用下得到立体选择性产物二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1, 6-二苯基己烷，立体选择产物在碳酸钾/四氢呋喃溶液里与二碳酸二叔丁基甲酯反应，得到(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷，使用甲酸铵、钯/炭还原脱苄基，得到中间体BDH，该制备方法立体选择性高，手性产物的非对映体过量(de％)值高，反应步骤短，产品收率高，产生的三废少。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：