[发明专利]基于pH敏感的原酸酯和达沙替尼偶联物组成的小分子前药、制备方法

说明书

本发明公开一种基于pH敏感的原酸酯和达沙替尼偶联物组成的小分子前药，所述小分子前药的分子结构式如下所示：其中，R为烷基。本发明还公开制备基于pH敏感的原酸酯和达沙替尼偶联物组成的小分子前药的方法。本发明小分子具有精确的化学结构、较高的载药量和可控药物释放的优点。

技术领域

本发明涉及小分子前药和药物控制释放技术领域，尤其涉及基于pH敏感的原酸酯和达沙替尼偶联物组成的小分子前药、制备方法。

背景技术

癌症是人类最致命的杀手之一，化疗仍是临床的主要治疗手段。遗憾的是，传统上小分子化疗药物存在着生物利用度差、生物分布非特异性、肿瘤细胞内积累不足、副作用严重，效率低下等一系列缺点。基于生物材料和纳米技术的快速发展，各种纳米级药物传递系统(NDDS)，包括纳米颗粒、胶束和脂质体，已经被建立用于肿瘤特异性药物传递。这些辅助载体(NDDS)确实有效，并在增强通透性和阻滞效应(EPR效应)上显示出许多益处，包括延长药物循环时间、控制药物释放和改善肿瘤部位的积累。然而，这些NDDS的合成和纯化过程复杂，载药量相对较低，质量存在批对批的差异，其进一步的临床应用受到限制。此外，大多数载体无治疗效果，在循环和代谢过程中可能引起全身毒性和免疫原性。为了解决这些问题，一种有趣的策略是开发无载体的纳米药物或药物自传递系统(DSDS)，在没有额外纳米载体的情况下，活性药物自行表现出纳米级特征。DSDS通常分为纯药物纳米晶体、药物前自组装纳米颗粒和两亲性药物-药物结合纳米颗粒。其中，小分子前药自组装纳米颗粒被认为是一种很好的癌症治疗平台，具有以下优点:(1)合成工艺简单，化学结构明确；(2) 载药效率高；(3)规避无关物质和载体诱导毒性；(4)通过EPR效应提高在肿瘤组织内部的药物积累能力。

此外，这些以原药为基础的纳米药物可以智能地设计和合成，以应对肿瘤微环境或肿瘤细胞内的低pH、高氧化还原电位和过表达酶，从而实现对刺激敏感的药物释放。显然，小分子前药设计的关键是合成具有酸、氧化还原或酶敏感能力的易受影响的连接物来连接活性化疗药物。原酸酯作为一种pH-响应性连接物，在中性条件下具有良好的稳定性，在弱酸性环境下具有快速水解能力。根据本课题组前期工作，将原酸酯键引入纳米药物中，可以实现良好的循环稳定性和肿瘤特异性药物释放。因此，原酸酯键被认为是制备pH敏感性纳米前药的理想连接剂。另一方面，两种机制不同的药物协同递送被广泛用于增强抗肿瘤疗效，避免多药耐药(multidrug resistance,MDR)的出现。但由于两种药物的理化性质和药代动力学的不同，限制了它们的协同传递，可能导致药物积累不一致，影响协同效应。达沙替尼(Dasatinib, DAS)是一种小分子抑制剂，针对多种致癌酪氨酸激酶，包括BCR/ABL激酶和Src家族激酶 (SFK)。达沙替尼曾用于多种癌症的治疗，但全身给药可能导致不良的生物分布和严重的全身毒性。DAS也是与各种化疗药物(顺铂、紫杉醇和阿霉素)联合治疗的合适选择。

发明内容

本发明的主要目的是开发一种基于pH敏感的原酸酯和达沙替尼偶联物组成的小分子前药、制备方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

1、首先，提供了这种基于达沙替尼经原酸酯(4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3- 二氧戊烷(OE))偶联制备的小分子前药(DAS-OE)的分子式,其结构如化学式I所示：

其中，R为-CH₃；

上述DAS-OE的合成过程如下所示：

2、上述DAS-OE的制备方法包括以下步骤：

Ⅰ、如上式I-2所示化合物的制备：