[发明专利]一种2-氟环丙胺的高选择性不对称合成新工艺

说明书

本发明涉及一种2‑氟环丙胺的高选择性不对称合成新工艺，具体的使用1‑氟‑1‑苯(亚)磺酰甲烷与手性环氧氯丙烷在碱性条件下构建手性环丙烷，新合成路线不仅达到了专一的顺反选择性，并且具有高度专一的立体选择性。不仅合成路线高效，反应条件温和，而且适用于绿色环境下的大工业生产，大大降低了2‑氟环丙胺的生产成本。

技术领域

本发明涉及化学药物西他沙星的起始物料2-氟环丙基胺的高选择性不对称合成新方法。

背景技术

西他沙星由第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发，于2008年1月25 日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，后于2019年2月1日获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为西他沙星是一种氟喹诺酮类抗生素。该药适用于治疗各种感染，比如呼吸系统感染，泌尿系统感染，妇产科感染，耳鼻科感染以及牙科感染。

西他沙星作为一种新型的广谱喹诺酮类抗菌药，最近几年内仿制药在中国和韩国等国家也陆续上市，市场前景十分看好。随着西他沙星仿制药的上市，原料药成本控制越来越成为市场竞争的关键因素。西他沙星结构中含有的一个侧链为手性2-氟环丙基胺，该片段的合成难度大，成本高，因而导致了西他沙星原料药价格的高昂，不利于其市场推广。因此，开发新颖高效的、成本低廉的2-氟环丙基胺的合成技术势在必行。

目前合成2-氟代环丙烷甲酸的方法有如下几种。

方法一通过使用多卤代烷烃来制备卡宾，一锅法得到环丙烷中间体。拜耳制药在1990年发表的方法中使用了丁二烯作为起始原料，将得到的环丙烷中间体上多余的烯基氧化，从而生成2-氟环丙烷甲酸(J.of Fluorine chem.，1990，49，127)。

该法使用廉价的二氯一氟甲烷为起始物料时，由于其活性低，不易生成卡宾，因此环丙化反应收率低(31％)；而如果使用昂贵的二溴一氟甲烷为起始物料，由于其原子利用率低，导致成本极其高昂。尤其关键的是该方法得到的产品顺反比非常差，需要经过非常繁琐的步骤才可以分开，既提高了成本，又牺牲了原子经济性。

方法二是第一三共制药公司在1995年开发的方法，使用氟利昂与苯硫酚反应，得到的苯硫醚与丙烯酸叔丁脂反应得到相应的环丙烷中间体(JPH0717945)。

该法反应的优点是获得了非常好的顺反选择性，但是得到的是对应异构体，需要进一步拆分损失一半的产物。而且生产过程中需要使用高浓度的氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液，并且需要加热，对设备的要求高，且会产生大量的工艺废水，不利于环保。由于反应条件剧烈，导致副反应多，产物分离必须进行精馏。而由于产物沸点很高，在工厂比较难实现精馏。

方法三为第一三共制药公司在1996年开发的丙烯酸叔丁脂的迈克尔加成(Tetrahedron Lett.1996，47，8507)。该反应在超低温下进行，使用NaHMDS作碱，收率为51％。得到中间体亚砜再与氟气反应得到2-氟代中间体。

该法反应的优点也是获得了非常好的顺反选择性，但是得到的是对应异构体，需要进一步拆分损失一半的产物。同时该法的在第一步使用了超低温反应，设备要求高，成本也高；而第二步使用氟气，由于氟气的强腐蚀性和氧化性，在操作性和安全性上都有着极大的问题，不适合工业化生产。

方法四为重氮乙酸乙酯与氟代烯烃的环加成反应。卡宾与碳碳双键的加成反应是合成环丙烷的经典方法之一。第一三共在2009年发表的专利WO20100005003 中描述了使用不对称的铜催化剂，来催化1，1-氟氯乙烯与重氮乙酸乙酯的环加成反应。