[发明专利]一种抗IGF-1R抗体及其应用

说明书

本发明提供一种可以结合IGF‑1R的抗体。该抗体由轻链和重链组成，所述轻链和重链可变区为SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：15组合中的一种。本发明还提供了编码上述结合IGF‑1R的抗体的核酸分子、含有上述核酸的载体、上述载体转化的宿主细胞，以及这些核酸、载体、宿主细胞的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种抗IGF-1R抗体及其应用。

背景技术

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)又名内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病，多并发于Graves病(弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症)，又称之为Graves眼病(Graves'Ophthalmopathy，GO)，约占眼眶疾病的20％。甲状腺相关性眼病可引起眼球突出、眼睑挛缩、眼外肌功能障碍、球结膜充血、眶周水肿等，严重时会导致暴露性角膜炎、复视和压迫性视神经病变，后者可导致失明，严重影响患者的生活质量。甲状腺相关性眼病是由甲状腺上皮细胞、眼眶前脂肪细胞及成纤维细胞一起表达的共同抗原引发的以细胞免疫为主的位点特异性自身免疫疾病。炎症反应、眼眶成纤维细胞增多和眼眶脂肪细胞的增多导致眼球突出，引发甲状腺相关性眼病的症状。胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1receptor，IGF-1R)和促甲状腺激素受体(thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR)在甲状腺相关性眼病患者眼眶成纤维细胞中的水平异常偏高，且二者间存在着复杂的信号通路网络联系，与疾病的发生密切相关。

IGF-1R属于酪氨酸蛋白激酶受体家族，是一种细胞表面的跨膜蛋白，可被IGF-1及IGF-2(均为胰岛素增长因子)激活，其过度表达可能与多发性硬化、克罗恩病、肺纤维化等恶性肿瘤及自身免疫性疾病发病相关。大部分的Graves病患者体内可以检测到抗IGF-1R的抗体，而正常人体内少有发现。Graves病患者血清分离的IgG(Graves相关的免疫球蛋白G)可以替换IGF-1R与眼眶成纤维细胞表面上的位点结合，IGF-1R或Graves病相关的IgG可激活甲状腺相关性眼病患者来源的IGF-1R阳性的眼眶成纤维细胞，从而激活Akt/FRAP/mTOR/P70s6k通道诱导眼眶成纤维细胞上白细胞介素-16和调节活化正常T细胞表达和分泌的因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES)的表达，促进T细胞趋化因子的合成，引起T淋巴细胞的炎性浸润和透明质酸的产生，这些都表明IGF-1R可能作为第二抗原参与了Graves病的发展。另外，有报道显示，IGF-1R与TSHR的下游信号有大量重叠，且抗IGF-1R的单克隆抗体可以阻断IGF-1R的信号传导，及减弱TSHR通路的下游信号，减轻促甲状腺激素引起的炎症反应，提示IGF-1R参与了TSHR信号传导，并且IGF-1R与TSHR可能形成了一个复杂的功能复合体，在Graves病相关的异常信号传导方面起着协同作用。

抗IGF-1R抗体(参见专利WO2004087756、US20100158919、US20140193404)在治疗甲状腺眼病的临床实验中达到了主要和所有次要终点，可以显著改善眼球突出的症状。除了上述所列举的抗体外，目前国内外没有其他针对IGF-1R抗体用于治疗甲状腺眼病的应用，比如专利CN200880011970.4、CN200880114015.3、CN200780011979.0、CN200980137723.3、US20190040141、US20090175868、US20060018910中的抗IGF-1R抗体均是用于恶性肿瘤的治疗。在甲状腺相关眼病领域，开发新型的用于治疗该疾病的IGF-1R治疗性抗体十分的必要。

发明内容