[发明专利]苯联吡唑并环类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种如通式所示的苯联吡唑并环类衍生物及其制备方法,本发明还公开了所述苯联吡唑并环类衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合，可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂。

技术领域

本发明属药物技术领域，涉及一类新型苯联吡唑并环类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。

背景技术

PD-L 1高表达于肿瘤细胞，当PD-L1与PD-1结合后，T细胞活化受到抑制，T细胞处于免疫耐受状态。此时，免疫系统无法对癌细胞造成杀伤，发生肿瘤免疫逃逸。因此，针对PD-1/PD-L1通路设计靶向抑制剂，切断信号通路，可激活T细胞，解除其免疫耐受，调动T细胞进行肿瘤杀伤，实现肿瘤治疗。通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点和CTL-4进行肿瘤治疗是目前临床上最为成熟的免疫治疗策略。以PD-1免疫检查点为靶点的药物研发过去二十年里已经在世界范围内取得了广泛而深入的研究。由于PD-L1高表达于多肿瘤细胞，使得这类抑制剂抗肿瘤范围广，除非小细胞肺癌、膀肤癌、黑色素瘤，在其他实体瘤如胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等也显示出一定疗效，尤其对于PD-1高表达的肿瘤，应答率更高。目前，针对PD-1免疫检查点的上市单抗药物有五种，分别为:巴文西亚(Avelumab)、(Durvalumab)，派姆单抗(Pembrolizumab)，纳武单抗(Nivolumab)，阿特珠单抗(Atezolizumab)。

目前，进入临床阶段的抑制剂多为抗体药物，仍无法完全避免免疫排斥反应、给药不便等缺陷。此外，高昂的治疗费用也加重了普通患者的负担。靶向PD-1/PD-L 1通路的小分子抑制剂不仅可以避免单抗药物的免疫源性，在药物生产成本、成药性、成品价格上相较于单抗将有更大的优势，具有很大的研究价值。目前，本团队查阅大量公开文献发现尚无小分子抑制剂进入临床，报道也极少。在临床中，小分子抑制剂相对于抗体具有一些优势，如免疫原性副作用少，用药效果好，成本低。

综上所述，开发更安全、更有效的靶向免疫检查点的小分子抑制剂是一种有吸引力的治疗方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种苯联吡唑并环类衍生物其制备方法和应用。

为了实现上述目的，本发明提供如通式(I)所示的苯联吡唑并环类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述的X为C或N。

所述R₁选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

优选的，所述R₁选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷氧基.

本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。

本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂。