[发明专利]3,4’-O-二甲基逆没食子酸、其衍生物及其制药用途

说明书

本发明涉及3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸、其衍生物及其制药用途，包括3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸及其衍生物；所述衍生物是3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸‑4‑O‑α‑D‑葡萄糖苷。本发明还涉及到含有3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸和/或3,4'‑O‑二甲基逆没食子酸‑4‑O‑α‑D‑葡萄糖苷制备的药物或用途。本发明发现前述两种地榆活性成分能够通过调控巨核细胞分化作用与多个基因及信号通路有关，其中与NF‑E2启动子去甲基化最为密切。

技术领域

本发明涉及天然活性成分，特别是从地榆中提取得到的活性成分。该活性成分在制药中的用途，特别是该活性成分在治疗血小板减少症的药物中的用途。

背景技术

血小板减少症与一些疾病密切相关，包括感染，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，肝病，弥散性血管内凝血，药物，妊娠和凝血功能障碍，是临床常见的血液系统疾病。血小板产生不足、脾脏对血小板的阻留、血小板破坏或利用增加等因素都会引起血小板减少症的发生。血小板减少症患者更容易发生自发性出血，即粘膜，颅内，胃肠道和泌尿生殖器出血，严重时甚至危及生命。

血小板减少症的大多数传统治疗方式主要是减少血小板破坏和输送血小板，通常采用激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂、血小板输注、脾脏切除手术等方法进行治疗，一般可以起到一定的缓解病情的作用。然而，这些选择并不总是有效，并且可能与严重的副作用相关。

血小板是巨核细胞的胞质，血小板的形成可以分为两个阶段：第一个阶段是巨核细胞分化成熟，第二阶段是成熟巨核细胞向血小板转化。目前诱导巨核细胞分化是临床治疗与血小板疾病相关的疾病的主要策略之一。

传统中药在治疗血液系统疾病方面具有多靶点调节的优势。地榆(Sanguisorbaeradix)是蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.及长叶地榆Sanguisorbaofficinalis L.var.longifolia(Bert.)et Li的干燥根，长叶地榆习称“绵地榆”。地榆始载于《神农本草经》，其药性苦、酸涩、微寒，归肝及大肠经，功效为凉血止血，解毒敛疮，止痢。在中国具有悠久的药用历史，中医临床上常用于便血、痔血、吐血、咯血、衄血、崩漏等多种出血症的止血。

我们在之前发表的论文“Two Ellagic Acids Isolated from Roots ofSanguisorba officinalis L.Promote Hematopoietic Progenitor Cell Proliferationand Megakaryocyte Differentiation”中，研究了地榆活性成分的分离提取，得到两种逆没食子酸，经过鉴定为3,3’,4’-O-三甲基逆没食子酸-4-O-β-D-木糖苷和3,3’,4’-O-三甲基逆没食子酸。经过测试发现相应的化合物具有诱导HEL细胞巨核细胞分化的功效。

参考文献：Molecules 2014,19,5448-5458；doi:10.3390/molecules19045448

中国专利CN 108714149 A公开采用地榆提取活性成分用于制备抗肿瘤的药物，主要发现3,3’,4’-三甲基逆没食子酸具有抑制血管新生和/或细胞毒作用的抗肿瘤活性，但是三甲基逆没食子酸抗肿瘤应用过程中需要采用50-200mg/kg的剂量才能够达到抗肿瘤活性，且只有剂量200mg/kg才能够取得接近5-FU的抗肿瘤活性，因此三甲基逆没食子酸化合物的药物活性相对较低。

综上，现有研究发现的两种逆没食子酸化合物活性较低，需要较高浓度才能够达到诱导功效，因此如何进一步分析研究得到具有更高活性的天然活性成分是目前亟需解决的问题。

发明内容