[发明专利]单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯及其医药用途

说明书

本发明的目的是提供式II所代表的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：式II中，X为卤素、R或‑OR；R为碳原子数1‑3的烷基或取代烷基。

技术领域

本发明涉及新的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途。

背景技术

病毒性肝炎是威胁人类健康的重大疾病。恩替卡韦(Entecavir)是目前最有效的乙肝治疗药物。但是，恩替卡韦与拉米夫定有一定的交叉耐药性，对拉米夫定耐药病人疗效较差。另外，与其它核苷类抗乙肝病毒药物相同，恩替卡韦治疗停药后易反跳。动物实验评价结果表明，恩替卡韦具有一定的致癌性。

作为核苷类似物，恩替卡韦在体内磷酸化为单磷酸恩替卡韦(EntecavirMonophosphate)，后者进一步转化为三磷酸恩替卡韦(Entecavir Triphosphate)的活性形式，抑制HBV的复制，发挥抗HBV作用。

发明专利CN103804417公开了一系列恩替卡韦磷酰胺/酚酯衍生物，发现活性最好的化合物I-5-B(实施例7)在鸭乙肝体内具有很好的抗病毒作用。化合物I-5-B在体内酶解生成单磷酸恩替卡韦，后者进一步转化为三磷酸恩替卡韦。

但是，在后续的开发研究中我们发现，在与人代谢性质更接近的比格犬体内，I-5-B不能完全转化为活性形式，血浆中还存在较高浓度的前药原型，有可能产生不可预期的毒性或副作用。

发明内容

本发明的目的是提供式II所代表的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：

式II中，X为H、卤素、R或-OR；R为碳原子数1-3的烷基或取代烷基。

本发明还提供式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

本发明最后还提供式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

本发明的化合物可以按照如下合成路线制备：

参考文献(Ross BS，et al.Synthesis of Diastereomerically PureNucleotide Phosphoramidates.J Org Chem，2011，76：8311-8319.)报道的方法，以二氯磷酸苯酯(i)为原料，与丙氨酸甲酯反应，得到磷酰胺酚酯中间体(ii)；ii与五-氟苯酚缩合，制备关键手性中间体(S)-2-[(R)-(2-五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸甲酯(iii)；iii与恩替卡韦反应，制得目标化合物II。

反应式中，X为H、卤素、R或-OR；R为碳原子数1-3的烷基代烷基。

参考实施例1 2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((S)-((S)-1-异丙氧基羰基乙胺基-苯氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-5-B)的制备