[发明专利]化合物作为Sirt1受体激动剂的应用

说明书

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及下述通式(I)所示的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、盐、酯、前药、溶剂合物或盐的溶剂合物作为Sirt1受体激动剂的应用，其中，R₁、R₂、R₃如本发明说明书的定义所示，本发明制备的化合物具有Sirt1激活作用，可作为潜在的Sirt1激动剂，通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的化合物在体内具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。

技术领域

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及一种化合物作为Sirt1受体激动剂的应用。

背景技术

在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但如果长时间处于该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位，进而出现痛风及痛风并发症等一系列临床表现。在最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》中显示，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。预计2020年，痛风人数将达到1亿。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。

目前，治疗高尿酸血症、高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症时，需要对血液中的尿酸进行控制：对于尿酸排泄不良型患者(占90％)适用促进尿酸排泄的药物，如：苯溴马隆、雷西纳德等；对于尿酸生成过多型患者适用抑制尿酸生产的药物(主要为黄嘌呤氧化酶抑制剂)，如：别嘌醇、非布司他。但随着这些药物临床应用的增加，其不良反应也逐渐暴露。

别嘌呤醇(allopurinol)是最早上市的抑制尿酸生成的药物，自1963年应用于临床以来，因其价格低廉、降尿酸效果好，一直是治疗慢性痛风的主要药物。但随着别嘌呤醇的推广，不良反应的报道也逐渐增多，从20世纪70年代开始就有报道表明别嘌呤醇可引起肝肾损伤、白细胞减低、皮疹等不良反应，有约1.5％的过敏风险，严重的可能发生致死性过敏，引起了全世界范围的关注。因此，为减少不良反应，对于别嘌呤醇需从小剂量起用。

非布司他(Febuxostat，商品名：Uloric，武田北美制药公司)是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2008年5月在欧盟上市，2009年3月经美国FDA批准上市，2013年进入中国市场，用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症。相较于其他治疗高尿酸血症的药物，非布司他具有更高的选择性和更强的活性。但是，相关研究及临床实践表明，非布司他也具有一定的不良反应：常见的不良反应有肝功能异常(3.5％)、腹泻(2.7％)、头痛(1.8％)、恶心(1.7％)和皮疹(1.5％)等。2017年11月15日，FDA发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告；2018年2月7日，CFDA发布药物警戒快讯“一项由6000例痛风患者参与的安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险”。

上述药物常规剂量下毒副作用较大，加之上述药物耐受性普遍较低，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)为sirtuin蛋白家族成员之一，存在于真核和原核生物中。其在细胞存活、增殖过程中发挥着重要的生理作用，其功能失调涉及生理活性如衰老，以及多种疾病，如肿瘤、糖尿病、心血管疾病、慢性炎症及部分代谢性疾病的发生与发展。具体来说，在细胞代谢相关：SIRT1对转录因子FOXO和p53来调节细胞分化、增殖和衰老，通过上调SIRT1可以通过其脱乙酰化作用恢复衰老小鼠胚胎成纤维细胞的FOXO3的功能，修复损伤的DNA，激活细胞周期调节蛋白D、细胞周期调控因子p27Kip1等提高对活性氧自由基解毒作用。