[发明专利]*酮类化合物用于治疗肝纤维化的应用

说明书

本发明提供了药用组合物在制造用于治疗肝纤维化的药物中的应用，其中所述药用组合物包含由下式表示的酮类化合物：其中R为H或C1‑C6烷基。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于治疗肝纤维化(尤其是酒精性肝纤维化)的药物组合物，其中该药物组合物包含酮类化合物。

背景技术

肝纤维化是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生的疾病。特别是随着人们生活水平的不断提高，人们饮酒的方式、途径和饮酒量也发生了巨大的变化,酗酒和酒精依赖的情况屡见不鲜,这就无形中增加了人们患酒精性肝病(肝纤维化)并最终导致酒精性肝硬化的可能。

住院患者中，酒精性肝病患者比例呈逐年上升趋势,且其病变程度与饮酒总量成正比上升,因而受到了广泛的关注。肝纤维化是酒精性肝病向肝硬化、肝衰竭及肝癌发展的重要特征。根据有关调查发现几乎所有每天饮酒超过40克的人都会出现脂肪变性，10％到35％的酗酒者有不同程度的炎症和进行性纤维化，大约10％到15％的酗酒者患有肝硬化¹。

酒精在进入人体后会代谢产生乙醛、超氧自由基等对肝脏产生毒性。线粒体中乙醛脱氢酶2(ALDH2)分解乙醛消耗NAD+，并产生活性氧/氮²。从而产生较多的ROS，引起肝脏细胞的氧化应激损伤，当乙醛进入线粒体以后，会破坏线粒体的呼吸链，改变氧化还原的电势，从而诱发氧化应激反应。此外，乙醛能够通过调控基质金属蛋白酶类导致细胞外基质增多积累，进而促进纤维化的发展。而细胞外基质合成过程中TGF-β起着重要的促进作用。因此寻找并筛选抗TGF-β的抑制药物已成为酒精性肝纤维化治疗的重要方向。

在酒精性肝纤维化的发展过程中，炎症反应也发挥着重要的促进作用。纤维化是机体对炎症所致的组织损伤自我修复反应，长期、反复的肝脏炎症反应是肝纤维化形成的前提。炎症细胞浸润及炎症因子的过度表达是导致细胞外基质合成增加、降解减少的主要因素。酒精诱导的肝细胞损伤会诱发炎症反应，招募中性粒细胞的聚集。有报道证明慢性加急性酒精喂养小鼠，能显著增加小鼠肝脏中性粒细胞数量。当酒精摄入后，酒精与肝巨噬细胞表面TLR受体结合，刺激巨噬细胞活化，释放促炎因子TNF-α，IL-1β和IL-6，从而诱发炎症反应³。

当急性暴饮酒精后，同样会诱发急性炎症。当发生急性炎症时， IL-6在肝脏中大量合成，受体IL-6R结合形成复合物，激活NF-KB 信号通路，促使NF-KB转移入核，从而介导炎症反应，加速肝脏纤维化的进程。因此，持续有效的抗炎治疗、抑制炎症反应是抑制肝纤维化进程的治疗手段之一。

目前临床上对酒精性肝纤维化的治疗主要是要求病人戒酒，并无特效药物治疗。因此，仍然需要对肝纤维化，尤其是酒精性肝纤维化的有效药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含酮类化合物的药物组合物及其用于治疗肝纤维化的应用。所述药物组合物对肝纤维化，尤其是慢性酒精性肝纤维化具有特别好的疗效。本发明的药物组合物在对肝纤维化(尤其是慢性酒精性肝纤维化)的治疗效果上优于临床常用保肝药-美他多辛。

为实现上述目的，本发明提出了以下技术方案：

药用组合物在制造用于治疗肝纤维化的药物中的应用，其中所述药用组合物包含由下式表示的酮类化合物：

其中R为H或C1-C6烷基。优选地，酮类化合物为如下式表示的化合物：

优选地，肝纤维化选自病毒性肝炎导致的肝纤维化、酒精性肝纤维化、脂肪肝性肝纤维化以及自身免疫性疾病导致的肝纤维化中的至少一者。

更优选地，酒精性肝纤维化为慢性酒精性肝纤维化。

在一个实施方案中，药用组合物还可以包含药学上可接受的载体或辅料，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。