[发明专利]大环内酯化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，本发明公开了从链霉菌Streptomyces sp.MA1078的发酵提取物中获得的三种大环内酯新化合物venturicidins D‑F，还公开了从链霉菌Streptomyces sp.MA1078的发酵提取物提取化合物venturicidins D‑F和已知化合物venturicidin A的方法，以及上述化合物在制备抑制人髓性单核细胞白血病MV‑4‑11细胞类药物中的应用。测试结果显示上述四种化合物对人髓性单核细胞白血病MV‑4‑11细胞具有较佳的抑制作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及从链霉菌Streptomyces sp. MA1078的发酵产物中分离得到的三个大环内酯类新的化合物venturicidins D–F，以及从Streptomycessp. MA1078的发酵产物中提取化合物venturicidins D–F和已知化合物venturicidins A的方法，及该四种化合物在制备抑制人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞类药物中的应用。

背景技术

天然产物在临床药物中占据重要地位，1981年至2014年上市的小分子化学实体药物中，大约75%的抗肿瘤药物和67%的抗感染药物都是来自天然产物或其衍生物，以及受天然产物结构启发而来的化学合成类似物。放线菌是天然产物的重要来源之一，在迄今为止所发现的超过22000中微生物天然产物中，放线菌来源的天然产物占到45%。放线菌天然产物结构多样，生物活性显著，许多临床上使用的药物，如抗感染药物（如红霉素、达托霉素、链霉素等），免疫抑制剂（雷帕霉素）和抗肿瘤化疗药物（多柔比星，放线菌素）等都是由放线菌产生的。然而，随着对放线菌天然产物的研究不断增强，从土壤放线菌中发现新天然产物越来越困难，大量已知化合物被重复发现，因此研究者逐渐将目光转向海洋、沙漠、低温和火山等极端环境来源的链霉菌，如瑞士学者综述了2009年至2019年期间从极端环境链霉菌中发现的天然产物，不少具有成为抗菌和细胞毒性活性药物先导物的潜力【Sivalingam,P.; Hong, K.; Pote, J.; Prabakar K. Int. J. Microbiol.2019, 1-20.】其中，海洋放线菌为了适应严酷的海洋生态环境，如低温、高盐、高压和寡营养，在长期的进化过程中，进化出遗传基础、代谢途径和生理生态功能的独特性和多样性，具备了产生结构新颖、活性显著的次级代谢产物的巨大潜力。例如朱天骄课题组对2015年-2017年期间不同海洋生境来源且具有明显抗菌、抗病毒、抗肿瘤生物活性的放线菌次级代谢产物进行详细综述【赵婷婷,常一民,王俊潇,顾谦群,李德海,车茜,朱天骄.中国海洋药物, 2018, 37, 57-72.】。本课题组主要从事从海洋微生物发现活性次级代谢产物的研究，在研究过程中，我们从一株海洋来源放线菌Streptomyces sp. MA1078的发酵提取物中发现了杀黑星菌素的新成员。