[发明专利]一种哈西奈德及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种哈西奈德及其中间体的制备方法。本发明的哈西奈德中间体(即式N‑7化合物)的制备方法，包括：将式N‑3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应，反应式如下；其中，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯，具体选自苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，所述含氟试剂为氢氟酸。本发明的制备方法高效、绿色、环保，其缩短了生产周期，减少了大量废水，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，尤其是涉及一种哈西奈德及其中间体的制备方法。

背景技术

哈西奈德的化学名称为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮，化学结构式如下。哈西奈德为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。

传统的哈西奈德合成方法是以醋酸三烯物为底物，经由双羟氧化、溴羟反应、环氧水解、上氟反应、缩酮、磺化、氯代等过程制备得到的。上氟反应至缩酮反应是以式N-3中间体为底物，用氢氟酸(70％HF)-DMF混合溶媒作为溶剂，在低温条件下进行上氟反应的；反应完毕后，用氨水调节pH值6.5-7.0，过滤出料，干燥后得式N-4化合物。将式N-4化合物投至丙酮体系中，室温下滴加70％高氯酸，反应完后，三乙胺中和、浓缩、降温、出料，得到式N-5化合物。将式N-5化合物投至DMF-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应，得到式N-6化合物，其在DMF体系中与无水氯化锂反应，得到哈西奈德。具体的反应步骤如下：

上述合成方法中，N-3→N-4的上氟反应体系用氨水中和，从而产生大量的高氨氮废水，造成环保压力；N-4→N-5是在高配比量的丙酮中反应的，且三乙胺中和，反应完全后浓缩需要大量能耗，操作步骤繁琐，同时产生大量的高氨氮废水；N-5→N-6是在二氯甲烷-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应的，甲基磺酰氯为剧毒品，且刺激性强，对环境污染严重；N-6→哈西奈德是在DMF体系中反应的，反应完水析，产生大量的高氨氮废水，不符合清洁生产理念。此外，上述方法得到的产品哈西奈德的HPLC含量为98.5％左右，杂质含量为0.2％左右，收率为80％左右，产品质量和收率仍有待提高。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种哈西奈德及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。

本发明第一方面提供式N-7化合物(即哈西奈德中间体)的制备方法，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应；反应式如下：

本发明对上述反应采用的氯代试剂和含氟试剂不作严格限制；具体地，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯；更具体地，所述氯代试剂选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，优选为对甲苯磺酰氯；所述含氟试剂为氢氟酸。

在本发明中，所述氯代反应包括：在保护气氛下，将式N-3化合物与氯代试剂在有机溶剂中混合，向混合溶液中滴加第一催化剂进行反应Ⅰ，随后加入第二催化剂进行反应Ⅱ。