[发明专利]芳基酰胺类衍生物及其用途

说明书

发明属于药物合成领域，本发明涉及新的芳基酰胺类衍生物。本发明涉及芳基酰胺类衍生物较强的抗真菌作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗真菌性疾病，特别是在制备治疗和预防致病耐药真菌的药物中的用途。本发明提供通式为，

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及新的芳基酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及在抗真菌药物中的应用。

背景技术

真菌感染(fungal infections,IFI)主要包括浅部真菌感染和深部真菌病感染。其中深部真菌病感染除了侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡率高、治愈难度大的特点。此外，临床上随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛滥用，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁。然而，迄今为止仍无有效的治疗办法，一旦出现真菌耐药性现象，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达150万，接近于结核病引起的死亡率。

目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对SE和CYP51靶点开发的商品化抗真菌抑制剂，如丙烯胺类、硫代胩类和唑类化合物，这类抑制剂均具有选择性高、特异性强的优点，但在应对真菌耐药性方面却存在明显不足。目前，SE抑制剂除了已经出现的耐药性，还存在着低效和不良反应率高的问题；CYP51抑制剂虽具有高效、复发率低的优点，但同时存在易产生耐药性和代谢毒性大的缺点。特别是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服。双靶点或多靶点药物可以同时阻滞疾病系统中的多个靶点，能够有效防止由于基因突变或表达改变而引起的耐药性。因此，深入研究致病真菌的分子机制，开发结构新颖、生物活性强、副作用低的双靶点或多靶点抗真菌药物具有重要的研究价值和深远意义。

本发明人从SE抑制剂和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察这两类抑制剂具有共同的结构特征，设计并合成了一系列新的芳基酰胺类衍生物，使其具有双靶点特性。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真菌和耐药真菌的活性。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结构新颖的芳基酰胺类衍生物及其用途；本发明涉及芳基酰胺类衍生物较强的抗真菌作用，特别是在制备治疗和预防致病白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉菌的药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明提供通式I,Ⅱ所示的芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

其中：

Ar为2-萘基、1-萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；

M为氢或为1-3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代供电或吸电基团；

R为氢、烷烃基团或为芳香基团；

R₁为3-吡啶基团、4-吡啶基团、3-吡啶甲基基团、4-吡啶甲基基团、苯基或苯甲基团。

本发明优选涉及通式I,Ⅱ所示的芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

其中：