[发明专利]一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法

说明书

本发明涉及一种制备3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的方法，属于化学技术领域。本发明以3‑甲酸甲酯‑5‑甲基己酸为原料，经氨酯交换和还原2步反应即可制得目标产物。其有益效果是：工艺路线简洁、产品纯度高99.0％以上、三废少、无有毒化剂、反应条件温和、成本低廉，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，属于化学技术领域。

背景技术

普瑞巴林(S-3-氨甲基-5-甲基己酸)作为一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。

S-普瑞巴林结构如下：

经过检索可知，常用拆分剂拆分3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)，再游离即可得到S-普瑞巴林。专利WO1996040617A1合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：

然而该方法用氰化钾做原料引入氰基，毒性大，不适宜使用。

专利CN1884263A合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：

该方法在第二步成环反应时需要高温150℃-180℃反应，风险大；Hoffman降解反应产生高浓度氯化钠废水。

专利CN101555210A1合成3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)的方法如下：

该方法需要使用一氧化碳作为碳源，有剧毒，同时需要加氢还原氰基，操作有风险。

陈敖和张建军在中国医药工业杂质(2004，35，④，195-196)中公开的方法如下：

该路线是先得到3-胺甲酰甲基-5-甲基己酸，再Hoffman降解反应得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)，这些路线步骤长，收率低45.8％，降解反应产生高浓度氯化钠废水。

可见现有制备方法中均存在反应步骤多，毒性强等缺陷。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，工艺路线简洁、产品纯度高。

本发明通过以下技术方案解决技术问题：一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，包括以下步骤：

第一步、将中间体化合物(III)进行氨酯交换反应得到中间体化合物(II)；

第二步、将所述中间体化合物进行还原得到式(I)；

反应式如下，

所述第一步中，将中间体化合物(III)加入氨气的甲醇溶液中，室温搅拌反应得到中间体化合物(II)。氨酯交换反应优选：将化合物(III)加入氨气甲醇溶液中，20℃-30℃搅拌反应完，浓缩溶剂，加水加酸调节pH至2左右即生成中间体化合物(II)。

所述第二步中，将中间体化合物式(II)加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液中，控制低温0℃-10℃反应即可得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)。还原反应优选：将中间体化合物(II)加入1.0eq.-1.1eq.硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M)中，控制内温0℃-10℃反应完毕，加酸淬灭反应，再调碱pH至7.5左右析出固体即得到3-氨甲基-5-甲基己酸式(I)。