[发明专利]一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一类甾体化合物在制备PD‑1/PD‑L1抑制剂中的应用，所述PD‑1/PD‑L1抑制剂是甾体化合物，通式如式I所示：本发明采用HTRF法对甾体化合物1～25进行了体外抑制PD‑1/PD‑L1结合活性试验，试验结果表明，部分化合物对PD‑1/PD‑L1结合表现出了显著的抑制活性，可以作为PD‑1/PD‑L1抑制剂，可用于制备新型PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。

背景技术

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)以及它的配体(programmeddeathligand-1，PD-L1)信号通路的激活可对T细胞功能产生负向的免疫调节，降低相关细胞因子的产生，从而引起免疫相关疾病的发生，例如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病和溃疡性结肠炎等。{李瑛,范忠义,尤文叶,等.PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸中的作用及临床意义[J].解放军医学院学报,2015,36(7):762-764；程远,黎军和.PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].广东医学,2016,16(21):3301-3304.}。PD-1/PD-L1抑制剂是当前肿瘤免疫治疗领域的研究热点，PD-1/PD-L1单克隆抗体药物，例如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗等，在治疗PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病方面中有着明显的效果。

甾体类化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，尤其是在海洋生物中分布广、含量高。本课题组长期从事海洋天然活性成分的研究，并且从海洋无脊椎动物及其共附生真菌中分离鉴定了若干甾体化合物，显示抗菌、抗病毒及抑制破骨细胞分化等生物活性。未发现该类化合物抑制PD-1/PD-L1结合的活性报道。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面是提供一类甾体化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。

所述PD-1/PD-L1抑制剂是T细胞免疫调节药物，它的作用机制是通过抑制PD-1/PD-L1这两种蛋白的结合来调节T细胞的免疫调节活性，从而介导细胞免疫调节相关疾病，因此，本申请的甾体化合物可以作为PD-1/PD-L1抑制剂使用，即本申请的甾体化合物可以制备T细胞免疫调节药物使用(或甾体化合物在制备T细胞免疫调节药物中的应用)。PD-1/PD-L1抑制剂是T细胞免疫调节剂，它的作用机制是通过抑制PD-1/PD-L1这两种蛋白的结合来发挥T细胞在免疫调节中的作用，从而介导变异细胞的免疫逃逸。因此，本申请的甾体化合物可以制备T细胞免疫调节剂使用(或甾体化合物在制备T细胞免疫调节剂中的应用)。

所述免疫的相关疾病为器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。

所述器官特异性自身免疫疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。

所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。

所述PD-1/PD-L1抑制剂是甾体化合物。