[发明专利]一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合形成，固相包括质量比为5～7：2.1～4.5：0.5～0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，液相包括质量比为8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。本发明还公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法，通过该方法制备的骨水泥具有较好膨胀倍率的同时具有灵敏的pH响应功能，可以根据植入物周围微环境的pH变化而按需长效释药，从而提高抗生素的释放率。

技术领域

本发明属于医用生物材料技术领域，涉及一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法。

背景技术

丙烯酸类骨水泥现在目前应用广泛，其中最为常见的是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥。PMMA骨水泥由于具有较好的力学性能及可注射性，被看作是椎体填充术、髋关节置换、膝关节置换及牙科等手术的“黄金标准”。作为一种成熟临床填充物及外来植入物的PMMA骨水泥，需要搭载不同种类的抗生素对由骨髓炎、关节置换手术、四肢创伤骨折手术等原因导致的各类急慢性骨关节感染造成一定的防治。搭载抗生素的PMMA骨水泥是临床用于治疗骨关节感染的不可或缺的关键性医用材料，能够通过局部释药控制感染病灶，但仍存在着多种缺陷：(1)无法“完全释药”：PMMA不可吸收降解，仅有表层少量抗生素可释放并发挥抗菌作用，而大量包裹于PMMA内部的抗生素无法释放，导致抗生素“大量添加，少量释放”的困境；(2)不能“按需释药”：治疗骨关节感染的时间常达数周至数月，部分难治性骨感染病程甚至长达数年；(3)并不是所有骨水泥植入后就会立即产生炎症或感染。现有商用抗生素骨水泥植入后均存在“突然释药”现象：早期抗生素快速释放形成高抑菌浓度，后期抗生素释放逐渐减少；对于植入后一定时间才产生的炎症或感染，无法起到较为及时的治疗，严重者需进行二次手术来去除感染。而对于难治性骨感染，后期难以再度提供足够抗生素剂量压制细菌繁殖，这成为治疗失败的重要原因；(4)丙烯酸类骨水泥反应前后的密度差导致了骨水泥植入人体后存在着体积收缩，影响骨水泥的长期稳定性；(5)丙烯酸类骨水泥自身属于惰性材料，生物相容性及生物活性较差。根据相关临床研究发现当骨关节及软组织被感染时，局部组织血管收缩，血供不足，导致营养及氧气缺乏、糖酵解增加，从而升高乳酸，局部微环境pH最低可降低至4.7。因此，针对上述载抗生素骨水泥的缺陷以及可能出现的炎症，研发一类能够根据感染控制需求、充分及时释放骨水泥内部抗生素的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥成为目前该领域的研究重点之一。

海藻酸钠(Sodium Alginate,SA)是一种安全无毒的天然高分子材料，主要作为包载药物、细胞、基因和蛋白质等的微囊载体材料，是一种亲水性极好，生物相容性好，同时具有明显pH敏感性的药物载体。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在医药领域得到了广泛应用。当pH为7.4时海藻酸钠表现为良好的稳定性，当由于炎症导致微环境的pH变为弱酸性时，弱酸性介质会中和来自于羧酸根表面的负电荷，从而破坏海藻酸钠的稳定性，导致内部三维网状结构网孔的增大，从而利于内部药物的释放。

羧基化石墨烯(Carboxyl Graphene,CG)是一种氧化石墨烯的衍生物，其结构式中由于具有大量的羟基及羧基这些亲水基团，从而对水分子表现出了极好的亲和能力，在水性溶液中的分散性较氧化石墨烯明显提高；另外，由于仍具有氧化石墨烯的二维片层结构，保留了良好力学性能的同时，也因较高的比表面积而成为了有较好使用前景的药物载体。

衣康酸(Itaconic acid,ITA)是不饱和二元有机酸。它含有不饱和双键，具有活泼的化学性质，分子内部含有两个活泼的羧基，从而是一种具有亲水性良好的单体。此外，衣康酸还具有抗病毒、抗氧化、营养代谢调控等多种生物学活性。