[发明专利]一种替米沙坦片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种替米沙坦片剂的制备方法，所述制备方法步骤如下：将替米沙坦和氢氧化钠、葡甲胺成盐后经重结晶处理后，得到干燥的颗粒，与辅料在湿法制粒机中制粒后在流化床中干燥，整粒后外加入润滑剂压片制得和原研参比制剂溶出性能相似度极高的替米沙坦片。本发明采用替米沙坦作为原料，将替米沙坦原料采用合成试验设备制成一种晶型无定型钠盐，该钠盐性质稳定可长期存放，采用优化后的湿法制粒工艺，不需要采用条件苛刻的微粉化设备，工艺操作简单，同时提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，并且产品稳定性良好，可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种可压性良好、提高了主药与参比制剂多条溶出曲线的相似性，并且产品十分稳定的替米沙坦片及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(telmisartan)化学名为4'-[(1，4'-二甲基-2'-丙基[2，6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1，1'-二联苯基]-2-羧酸，英文别名：Telmisartan；TELMISARTAN，白色或类白色结晶性粉末。INN替米沙坦(telmisartan)为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素II受体拮抗剂，如EP-A-502314专利所公开。其化学名称为4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，具有以下的结构：

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。血管紧张素(AT)II受体拮抗剂(沙坦类药物)是95年以后才上市的最新高血压治疗用药，替米沙坦系由由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1991年获准德国专利EP502，314，1998年11月首先批准在美国上市，而后有在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受，成为高血压治疗药物中的一支新的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势。

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应。由于自由酸形式的不良溶解度，临床服用常为替代性替米沙坦制剂。片剂是替米沙坦最常采用的一种剂型。现有技术中往往是采用以下方法进行制备，例如，文献中公开的：替米沙坦40g，填充剂山梨醇95g，表面活性剂葡甲胺12g，崩解剂羧甲基淀粉钠15g和润滑剂硬脂酸镁2.0g，压片制备成1000片。也可以进行包衣，如加入16％欧巴代Y-1-7000浆以160g/mi的流量在片床温度60℃下包薄膜衣，片增重控制在1.5％-3.0％。具体制备方法为：将处方量的葡甲胺和氢氧化钠(每40g替米沙坦需3.36g氢氧化钠和12g的葡甲胺)共溶于适量水中，再将替米沙坦原料药混悬于少量乙醇中，将之逐步加入上述水溶液中，研磨，待替米沙坦全部溶解后用乙醇进一步稀释后喷雾干燥，收集干燥后的混合物粉碎，过60目筛，加入处方量的其他辅料，混匀，压片替米沙坦片制备方法的改进一直是该产品厂商关注的技术问题。现有技术中，已经公布的技术改进包括提高片剂混合均匀减少起团或踏床现象，以及提高片剂溶出度，，提高药品生物利用度，不含碱性材料。

但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题其中。国内企业目前主要通过将替米沙坦制成钠盐，提高溶解度，来解决替米沙坦片的溶出问题。但是，替米沙坦钠具有多晶型(替米沙坦片仿制药与原研药质量差异研究。一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化待性，通常不定型晶型较稳定型晶型溶解度高，生物利用度更高。各制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原材料甚至是多晶型的混合物，这均可能导致溶出的差异。