[发明专利]一种卡泊芬净的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡泊芬净的制备方法，以纽莫康定B0为原料，通过巯基取代反应、胺基取代反应以及还原反应，制备得到卡泊芬净。该方法工艺简洁，副反应杂质少，收率高，适用于工艺放大制备以满足替卡泊芬净原料药工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡泊芬净的制备方法。

背景技术

卡泊芬净(Caspofungin)为肺念菌素B0的半合成衍生物，其醋酸盐于2001年在美国首次上市。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性，适用于真菌感染、念珠菌血症以及念珠菌感染、食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉菌病。卡泊芬净的化学结构式为：

有关卡泊芬净的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺路线方法，主要是以纽莫康定B0(Pneumocandin B0)为原料通过还原剂还原其酰胺基，以及用乙二胺取代其4,5-二羟基鸟氨酸上的5-位羟基来实现，如下反应转化所示：

酰胺基的还原可以直接还原，或者先通过脱水成腈，然后腈还原成伯胺来达到；4,5-二羟基鸟氨酸上的5-位羟基一般先用苯基硼酸酯保护，然后与作为立体特征选择剂的苯硫酚类等巯基取代的化合物反应，生成易离去基团的巯基取代的中间体，最后乙二胺取代苯硫基得到卡泊芬净，或者在得到的巯基中间体通过氧化生成砜中间体，再来进行乙二胺取代。

专利WO9747645及文献《Journal of Organic Chemistry 2007，vol.72，p.2335-2343》报道了以纽莫康定B0为原料制备卡泊芬净的立体选择性方法，首先在苯基硼酸酯保护下，纽莫康定B0与苯硫酚反应，然后继续苯基硼酸酯的保护，通过将酰胺基还原为相应的胺基，最后与乙二胺反应得到卡泊芬净。苯硫酚的剧毒、恶臭、刺激性气味，不适合工业化生产。专利CN102219833A采用2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑为立体特征选择剂，进行同样的制备方法来得到卡泊芬净，然而2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑的价格昂贵，而且后处理纯化不易，难以去除，因而引入新的杂质，降低了总收率。近年来有多个专利如WO02083713A2、WO2012062213A1、WO2012077853A1、CN105440109A、CN105481952A、CN106349337A、CN106478781A和CN107778360A公开了不同的立体特征选择剂，进行同样的对接模式来制备卡泊芬净。而专利WO9624613A1、WO2009151341A1和US5936062公开的方法也是以纽莫康定B0为原料制备卡泊芬净，在苯基硼酸酯保护下，先将酰胺基还原为相应的胺基，然后与苯硫酚反应得到巯基取代的中间体，最后乙二胺取代反应得卡泊芬净。该工艺步骤短，但还原选择性比较差，副产物较多，分离纯化难度大，因而收率比较低。

专利WO2010008493A2、WO2012062212A1、WO2012146099A1、CN101648994A、CN101792486A和CN102367269A等公开的方法报道，采用在苯基硼酸酯保护下，纽莫康定B0先与各种结构不同的巯基取代衍生物试剂反应得到巯基取代的中间体，接着乙二胺取代，最后酰胺基团还原为相应的胺基得到卡泊芬净。

专利WO2007057141A1公开的路线中，首先脱水制备纽莫康定B0氰基化合物中间体，接着在苯基硼酸酯保护下，进行巯基取代和乙二胺取代，最后氢化还原腈将为胺，得到卡泊芬净。专利US20100168415A1和WO2010064219A1调整对接顺序，在脱水制备纽莫康定B0氰基后，进行氢化还原腈将为相应的胺，然后进行巯基取代和乙二胺取代，得到卡泊芬净。该类工艺反应时间长，导致异构体变化现成新的杂质，增加精制纯化工艺难度，不利于工业化大生产。